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!&$0ª 吴鉴今，姚定康（第二军医大学附属长征医院消化内科，上海２００００３） 摘要：肝硬化患者常表现出睡眠障碍，最新研究显示睡眠障碍或许与肝硬化患者不良预后有关。本文讨论睡眠障碍与肝性脑病（ＨＥ）和肝肺综合征（ＨＰＳ）等肝硬化并发症之间的关系，并对其在原发性胆汗性肝硬化、丙型肝炎、非酒精性脂肪肝、ｗｉｌｓｏｎ病等几种特殊病因引起的肝硬化中的作用作一综述。关键词：肝硬化；睡眠障碍；脑电描记术中图分类号：Ｒ５７５．２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０１３）０５－０３９７－０４ＲｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｓＷＵＪｉａｎｊｉｎ，ＹＡＯＤｉｎｇｋａｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＣｈａｎｇｚｈｅｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ｔｈｅｓｅｃｏｎｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰＬＡ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００００３，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓｐａｔｉｅｎｔｓｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ａｎｄｔｈｅｌａｔｅｓｔｒｅｓｅａｒｃｈｆｉｎｄｉｎｇｓｈａｖｅｉｎｄｉｃａｔｅｄｔｈａｔｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｓｍａｙｂｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｔｈｉｓｐａｔｉｅｎｔｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｃｉｒｒｈｏｓｉｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ－ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｏｐｕｌｍｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｅｔｉｏｌｏｇｉｃｆａｃｔｏｒｓｏｆｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄＷｉｌｓｏｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｒｅｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．Ｆｉｎｄｉｎｇｓｆｒｏｍａｎｉｍａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓ，ｓｕｃｈａｓｔｈｏｓｅｕｓｉｎｇｄｏｍｉｎａｎｔｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｎａｌｙｓｉｓｂｙｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙｔｏｄｅｔｅｃｔｂｒａｉｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｕｎｄｅｒｓｐｅｃｉｆｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎａｌｙｓｅｓｔｈａｔｈａｖｅｐｒｏｖｉｄｅｄｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｇａｓｅｘｃｈａｎｇｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｒｅｄｅｔａｉｌｅｄａｌｏｎｇｗｉｔｈｒｅｓｕｌｔｓｏｆｐｒｏｍｉｓｉｎｇｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ；ｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ收稿日期：２０１２－１１－１９ 修回日期：２０１２－１２－１０作者简介：吴鉴今（１９８９－），男，住院医师，在读博士，主要从事肝硬化相关基础和临床研究。通信作者：姚定康，电子信箱：ｙａｏｄｉｎｇｋａｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ。１ 肝硬化与睡眠障碍肝硬化是慢性肝病发展的严重阶段，后期以肝功能损害和门静脉高压为主要表现，伴有多系统受累，常出现上消化道出血、肝性脑病（ｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈ，ＨＥ）［１］、继发感染、脾功能亢进、腹水、癌变、睡眠障碍等并发症。肝硬化的睡眠障碍以往很少研究，近年来，有关其在肝硬化发病和预后中的作用被越来越深入的认识；是否表现睡眠障碍症状已成为评估终末期肝硬化预后的重要指标之一。已有较多报道证实肝硬化发病和睡眠障碍之间存在密切联系。Ｍｏｓｔａｃｃｉ等［２］的一项单独病例对照研究发现，肝硬化患者组在三唑仑类药物使用、日间嗜睡、白天午睡、夜间觉醒的评分上均显著高于对照组，并且更多睡眠质量差的肝硬化患者有更高抑郁和焦虑评分。而Ｍｏｎｔａｇｎｅｓｅ等［３］的研究显示，有４７．７％无明显ＨＥ的肝硬化患者存在睡眠不佳，慢性肾脏疾病组和对照组中所占比例分别为３８．６％和４．５％。Ｊｉｍéｎｅｚ等［４］在一个药物诱导的肝硬化动物模型研究中发现，雄性大鼠表现出逐渐加重的总觉醒时间减退、总慢波睡眠和快速眼动睡眠时间增加。该结果为肝功能衰竭具有改变睡眠形式的作用提供又一佐证。Ｋａｎｗａｌ等［５］在１５６名晚期慢性肝病患者的研究中发现睡眠障碍与疾病预后密切相关，提示睡眠障碍可以评估肝硬化预后。２ 肝硬化并发症与睡眠障碍肝硬化一部分并发症与睡眠障碍密切相关，尤以ＨＥ和肝肺综合征（ｈｅｐａｔｏｐｕｌｍｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＨＰＳ）与睡眠障碍之间关系最为密切。２．１ ＨＥ与睡眠障碍 ＨＥ是失代偿期肝硬化主要并发症之一，睡眠障碍作为ＨＥ的早期症状，出现原因主要与患者脑部存在氧利用障碍以及血氨在中枢系统内聚集产生的神经毒性有关［６－７］。２．１．１ ＨＥ睡眠障碍脑电图改变 在亚临床型肝性脑病病例中，快速眼动睡眠中脑电图平均优势频率（ｍｅａｎｄｏｍｉｎａｎｔｆｒｅｑｕｅｎｃｙ，ＭＤＦ）发生变化，可能是肝硬化患者脑功能障碍的早期标志。Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ等［８］分别对１７５名肝硬化合并ＨＥ的患者和５０名健康成人进行了闭眼状态下的脑电图检测并随访１年，ＨＥ患者脑电图监测发现大脑后部频率出现下降，而两个大脑半球顶叶θ波段相对一致性出现增高，该脑电图表现在Ⅲ、Ⅳ期的ＨＥ患者中尤为明显，并与高氨血症和低钠血症密切相７９３临床肝胆病杂志２０１３年５月第２９卷第５期 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｍａｙ２０１３，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．５关。由此可推测，大脑后部的脑电图中监测出现频率下降合并θ波段在大脑半球之间一致性的增高，与评价晚期肝硬化并发ＨＥ患者预后相关。２．１．２ 有关ＨＥ睡眠障碍的动物实验研究 目前多采用接受门腔静脉分流术（ｐｏｒｔａｃａｖａｌｓｈｕｎｔｓ，ＰＣＳ）的大鼠作为ＨＥ动物模型进行研究。Ｌｌａｎｓｏｌａ等［９］对接受ＰＣＳ的ＨＥ模型组大鼠和接受高铵盐饮食的高血氨组大鼠进行对照研究后发现，ＰＣＳ大鼠表现出显著的快速眼动（ｒａｐｉｄｅｙｅｍｏｖｅｍｅｎｔ，ＲＥＭ）和非快速眼动睡眠时间减少以及睡眠觉醒次数增加，且症状呈进行性加重；而高血氨组大鼠仅表现出ＲＥＭ睡眠时间进行性减少，而在非快速眼动睡眠时间和睡眠觉醒次数上未发生明显变化。结果提示单纯高氨血症可能对ＨＥ睡眠障碍产生影响不大，ＨＥ睡眠障碍与门腔静脉分流相关，是多因素共同作用的结果，具体机制尚待进一步研究。此外，最新有利用硫代乙酰胺诱导的大鼠作为ＨＥ动物模型的相关报道，但尚无进行睡眠障碍专项研究报道［１０］。２．１．３ 有关ＨＥ睡眠障碍的临床研究 Ｍｏｓｔａｃｃｉ等［１１］进行一项病例对照研究发现，受试者基本北欧睡眠问卷（ｂａｓｉｃｎｏｒｄｉｃｓｌｅｅｐｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ，ＢＳＱ）和Ｅｐｗｏｒｔｈ嗜睡量表测试显示，伴有ＨＥ肝硬化患者睡眠障碍发病率显著高于无ＨＥ患者，其中失眠和日间嗜睡是主要症状，提示肝硬化患者出现睡眠障碍与ＨＥ发病有关；而Ｍｏｎｔａｇｎｅｓｅ等［１２］另一项基于匹兹堡睡眠质量指数（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈｓｌｅｅｐｑｕａｌｉｔｙｉｎｄｅｘ，ＰＳＱＩ）和爱华嗜睡量表（ｅｐｗｏｒｔｈｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓｓｃａｌｅ，ＥＳＳ）的病例对照研究则显示，肝硬化患者夜间睡眠异常不但与神经精神病学损害无关，还与ＨＥ的发病率无关。可见睡眠障碍与ＨＥ发病之间相关性有待进一步研究。在ＨＥ睡眠障碍治疗上，最新研究显示组胺Ｈ１受体拮抗剂有助于改善患者睡眠质量［１３］。２．２ ＨＰＳ与睡眠障碍 ＨＰＳ是在慢性肝病或门静脉高压的基础上出现的以低氧血症为主要表现的终末期肝硬化常见并发症，睡眠障碍主要表现为夜间氧饱和度降低。以往多用测量ＨＰＳ患者日间静息状态下的动脉血气方法判断低氧血症严重程度，监测夜间动脉血氧饱和度未受重视。理论上讲，睡眠时机体可通过呼吸力学调节和气体交换强度改变，引起生理性通气不足、低氧高二氧化碳通气应答减弱以及上呼吸道狭窄，这些生理性改变均可加重ＨＰＳ患者夜间低氧血症程度；但考虑到ＨＰＳ患者常继发直立性低氧血症，氧合水平可在睡眠时的仰卧位得到改善，因而以往在ＨＰＳ患者夜间血氧饱和度变化认识上存在争议。Ｐａｌｍａ等［１４］发现睡眠时有７０％ＨＰＳ患者存在血氧饱和度下降，且在大于１０％睡眠时间中出现动脉血氧饱和度低于９０％的情况。并且监测到明显夜间低氧血症的ＨＰＳ患者在日间清醒状态下测定动脉血气时仅表现出轻至中度氧饱和度降低。类似的发现在门脉性肺动脉高压（ｐｏｒｔｏｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＰＰＨＴＮ）的研究中也有报道。Ｈａｌａｎｋ等［１５］报道，６名ＰＰＨＴＮ患者在接受正常休息和有氧运动后，有５名出现了中到重度的夜间氧饱和度降低。这些氧饱和度降低情况与睡眠时的异常呼吸或肺功能异常无关。３ 几种特殊病因引起的肝硬化与睡眠障碍３．１ 原发性胆汁性肝硬化（ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ＰＢＣ）与疲劳和过度日间嗜睡 睡眠异常与ＰＢＣ之间关系密切，主要表现为疲劳和过度日间嗜睡，常同时出现，且疲劳严重程度与肝功能受损程度不完全一致。最新研究显示，患者出现严重疲劳是ＰＢＣ一项非独立不良预后指标［１６］。ＰＢＣ患者出现疲劳的机制目前仍不清楚，动物模型和临床研究已提示其发生与中枢神经系统改变、胆汁淤积以及疲劳相关行为模式三者之间相互作用有关，对ＰＢＣ患者磁共振成像（ＭＲＩ）研究已发现胆汁淤积继发的脑干改变与疲劳的严重程度密切相关。在非肝源性疾病中，白细胞介素（ＩＬ）－６、ＩＬ－１和肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）α共同作用可引起日间嗜睡。在ＰＢＣ患者中血清ＩＬ－６水平明显升高，或许可解释过度日间嗜睡原因。目前有关胆汁淤积、日间嗜睡和疲劳之间的关系以及具体机制尚不清楚。ＰＢＣ患者疲劳和过度日间嗜睡治疗上的研究热点是寻找新的中枢系统激活因子。莫达非尼（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）和阿莫达非尼（ａｒｍｏｄａｆａｎｉｌ）已显示出对日间嗜睡、发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ，ＯＳＡ）、轮班工作睡眠障碍等疾病有良好的疗效。一项开放性莫达非尼试验（１００ｍｇ／ｄ，持续２个月）表明，患者在Ｅｐｗｏｒｔｈ嗜睡量表和疲劳严重性评分上较前均有显著改善［１７］。莫达非尼有限的长期研究已报道该药存在一些长期疗效变异性和副作用，盲法安慰剂控制研究可明确该药物在ＰＢＣ相关性疲劳和过度嗜睡中的确切疗效［１８］。３．２ 丙型肝炎肝硬化与睡眠障碍 丙型肝炎肝硬化患者可发生周围和中枢神经系统功能异常，有高达６０％～６５％接受调查的慢性丙型肝炎患者存在睡眠障碍。Ｃａｒｌｓｏｎ等［１９］对慢性丙型肝炎患者研究发现，有６３％患者符合“睡眠质量较差者”特征，其中绝大部分无精神病学异常诊断。患者睡眠紊乱与免疫疗法有关，有２２％～２４％接受干扰素（ＩＦＮ）α治疗的患者出现失眠症。Ｒａｉｓｏｎ等［２０］基于脑电图的研究证实患者出现了慢波睡眠的减少和睡眠效率的下降，以及ＲＥＭ潜伏期、２相睡眠和睡眠后觉醒的增多。然而，与未治疗的丙型肝炎类似，睡眠紊乱症状也可常常归因于并发的抑郁症，因为抑郁症在接受ＩＦＮα疗法的患者中发生比例在２５％～３３％［２１］。ｄｅＡｌｍｅｉｄａ等［２２］研究了外周血免疫生物标志物和睡眠质量在丙型肝炎肝硬化患者中的关系后发现，主诉睡眠质量差的患者检测出活化的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞水平的增高、活化的淋巴细胞水平降低以及血清ＩＬ－６、ＴＮＦα、和ＩＬ－１０水平增高。ＴＮＦα疗法已被证实可引起血浆ＩＬ－６水平增高，这或许与接受该疗法丙型肝炎患者出现的睡眠异常有关。觉醒促进剂或许有助于拮抗丙型肝炎本身及其治疗引