吉非替尼的合成

吉非替尼的合成工艺背景吉非替尼性质吉非替尼体内代谢产物吉非替尼合成过程吉非替尼抗癌机制背景•吉非替尼(Gefitinib)：又名易瑞沙(Iressa)是由阿斯利康公司开发的一种新型抗肿瘤药物,它是第一个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制类抗癌药物。•1994年被发现，2002年经日本厚省批准上市。2005年正式批准在中国上市，用于治疗接受过化疗或不能接受化疗的局部晚期非小细胞癌或转移性非小细胞癌。•化学名：4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-异构亚丙氧基)喹唑琳吉非替尼性质•分子式：C22H24ClFN4O3•M：446.90•熔点：196.0℃~197.0℃•性状：白色粉末•溶解性：完全溶于二甲亚飒和冰醋酸可溶于嘧啶微溶于四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙睛吉非替尼抗癌机制•吉非替尼是一种EGFR-TK抑制剂，它通过竞争性抑制EGFR上高度保守的ATP结合位点，对酪氨酸激酶活性进行选择性抑制，阻断了对肿瘤生长和转移产生重要作用的两种EGFR信号转导通路（蛋白激酶B(Akt)途径和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径）最终达到终止Gl期细胞周期，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成的目的。吉非替尼体内代谢吉非替尼合成过程3-羟基-4-甲氧基苯腈的合成•取（1）20g，盐酸羟胺11.04g，甲酸钠16.64g，量取甲酸110ml于250ml三口瓶中，搅拌加热至100℃回流，回流反应6h，反应结束后冷至室温。往反应后的混合物中加入饱和食盐水100ml，搅拌过滤，200ml×3水洗滤饼，过滤烘干。⑴⑵N-(3-氯丙基)吗啉的合成(3)(4)•取30g吗啉，55g1,3-溴氯丙烷，量取90ml苯于250ml三口瓶中。加热至80℃回流。回流反应6h，反应结束后冷去至室温。过滤反应混合物，用3mol/LHCl萃取滤液，除去苯层，萃取物用10mol/LNaOH调pH至强碱性，油水层分离，乙醚萃取水层，旋蒸除去乙醚。4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的合成•取(2)10g，碳酸钾16.25g，碘化钾0.625g，(4）11.525g，量取干燥乙腈75ml，置于250ml三口烧瓶，搅拌加热至82℃，回流反应6h，反应完全后冷至室温。过滤反应混合物，滤液旋蒸除去乙腈，用乙酸乙酯洗涤蒸完的液体，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯。⑵(5)2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的合成•取(5)8g，二氯甲烷80ml做溶剂，置于250ml三口瓶中。冰浴控制在0~5℃条件下，滴加硝硫混酸（1h），加毕室温下反应40h。加入40%氢氧化钠碱液调pH=11。二氯甲烷60ml×2萃取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤蒸除二氯甲烷。(5)(6)2-胺基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的合成•称取(6)5g，连二亚硫酸钠5.42g，置于100ml四口瓶中，加入40ml水，搅拌加热至50℃，反应2h，升温至70℃，滴加36%浓盐酸15ml，反应20min，冷至室温。加入40%氢氧化钠碱液，调pH=8。二氯甲烷60ml×3萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷。(6)(7)•保险粉与水及氧气反应：Na2S2O4+H2O+O22NaHSO4+2[H]•硝基化合物可以以以下两种形式存在：•Ar-NO比Ar-NO2反应能力更强，继续与[H]发生反应生成芳基羟胺：•芳基羟胺遇到[H]后受其攻击，脱去一分子水形成芳伯胺：3-氯-4-氟苯胺西佛碱的合成•量取7mlDMF-DMA，70ml甲苯，一算于100ml三口烧瓶中，搅拌加热至100℃回流反应50min，加入少量氨水，中和乙酸。加6.55g苯胺，继续回流反应3h，冷至室温，蒸除甲苯。(9)(8)吉非替尼的合成•取(7)2.15g，量取(9)1.6g，乙酸20ml，置于50ml三口瓶中。加热搅拌至110℃回流反应3h，蒸除醋酸冷至室温，倒入冰水中，用氨水调节ph=8，加入5ml乙酸乙酯，搅拌1h析出固体，过滤的吉非替尼粗品。(10)(7)