CSCO-小细胞肺癌

小细胞肺癌的治疗困境与挑战吉林省肿瘤医院程颖SCLC面临的困境总生存期15年没有改善1发病机制不明确手术地位的确立放射治疗争议多复发/难治SCLC治疗难靶向治疗无突破1.ClinicalLungCancer.2012,13:156/7/2021小细胞肺癌的分子发病机制复杂SCLC具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子和细胞改变，是多基因参与和协同作用的疾病。近30年来，SCLC治疗未有明显改善，迫切需要了解其发病机制6/7/2021理论一：来自支气管粘膜，具有上皮细胞特征理论二：组织干细胞（Claracelltype）突变或再激活（hedgehog信号通路）理论三：神经内分泌细胞（NE）是SCLC发生的优势细胞群理论四：细胞协同作用和上皮间质转化（EMT）提示：靶向于神经内分泌细胞&上皮细胞或肺干细胞？CancerCell2011；19:754-64SCLC的细胞起源6/7/2021SCLC的细胞起源研究SCLC的细胞起源，有助于了解SCLC的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。获取组织的困难限制了SCLC的研究和治疗，迫切需要一种新的非侵入性检测方法以评价治疗反应、风险及基因型，CTCs满足上述条件。循环肿瘤细胞（CTCs,circulatingtumorcells）CTCs是血液循环中存在的非血液肿瘤细胞美国FDA批准CTCs用于预测转移性乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的预后检测CTCs有助于了解SCLC的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据N=97OSJMHou,etal.JClinOncol.2012Jan17SCLC检测CTCs和CTM的分子特征及临床意义前瞻性、单中心研究(英国），采用CellSearch检测。血标本的采集在基线治疗前7天内及一周期化疗后。初治SCLC（标准治疗）85%CTCs(+)15%CTCs(-)基线CTCs≥50CTCs5026%CTM(+)CTM:循环肿瘤微栓子一周期化疗后8基线CTCs水平与PFS及OS的关系一周期化疗后CTCs水平与PFS及OS的关系CTCs和CTM的分子特征在30个病人中有18个病人可以检测到Bcl-2表达，1/3的病人表达Mcl-1。在这项研究中观察到化疗后CTCs表达Bcl-2增加，提示CTCs可作为Bcl-2抑制剂药效监控的指标。Mcl-1的过表达可能预测靶向Bcl-2和Bcl-xl的ABT-263的耐药。研究结论提示:SCLC的恶性程度高，血行转移发生早，对SCLC患者进行CTCs的检测可能具有更高的灵敏性及指导意义。•大多数SCLC病人外周血中存在CTCs•每7.5mL血中CTCs数值最高500个•治疗后，CTCs阳性率下降•疾病进展时，CTC水平升高CTCs对小细胞肺癌预后的影响（日本）BaselinePosttreatmentAtRelapseTotal514938Evaluable513937CTC,media（range）4(0-5648)0(0-253)1(0-510)CTC,mean±SE203.2±118.510.2±5.944.6±16.8CTC≥2，%（95%CI）68.6(55.0-79.7)26.5(16.2-40.3)67.6(51.5-80.4)•51个连续病人符合标准，均为初治SCLC•局限期n=27，广泛期n=24。局限期中有19例接受了化放疗。化疗方案包括：EP，EC和IP•采集血标本时间点：基线、治疗后、复发NaitoTetal.JThoracOncol.2012Mar;7(3):512-9.亚组分析分期转移器官的数目血液采集的时间NaitoTetal.JThoracOncol.2012Mar;7(3):512-9.生存期比较A:基线及治疗后CTC均＜8（n=29）B:基线≥8，治疗后＜8（n=13）C:治疗后≥8（n=7）NaitoTetal.JThoracOncol.2012Mar;7(3):512-9.CTCs可作为SCLC的预测因子（美国）前瞻性研究，连续计数CTCs，21例初治SCLC病人，在化疗前、每周期治疗期间以及复发后的CTCs计数局限期广泛期pn912-基线中位CTC1（0-8）80.5(0-37780)-5CTCs(n)280.02基线CTCs与疾病分期密切相关在转移灶≥3个的患者中位基线CTCs数、DNA破坏和凋亡水平较高CTCs的下降与治疗的缓解率相关AnjanaRanganathan,etal.2012ASCOAbstract7092.小结研究提示CTC水平可以强烈的预测生存，尤其是广泛期患者与CTM共同存在，为进一步研究SCLC的生物学及生物标志物提供了新的视角CTC的分子分型有可能提供实时动态的个体化信息，需进一步探索性研究SCLC的分子发病机制6/7/2021SCLC发生的可能分子机制染色体变化大多数的SCLC存在影响多个染色体位点的基因缺失，缺失经常发生于3p、5q、13q以及17p上。端粒酶超过98%的SCLC存在端粒酶活性的上调抑癌基因p53失活性突变：90%的SCLC发生，多数为DNA结合区域的错义突变。RB基因：超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突变。癌基因Bcl-2基因：75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上调Myc基因：18%-31%的SCLC表达，与生存期的缩短有关。PI3K/AKT/mTOR途径SCLC细胞具有组成性活化PI3K以及隐匿性PI3K和PTEN突变；在70%的SCLC患者中可见AKT的磷酸化进化通路是SCLC及胚胎性细胞（干细胞）重要的信号传导途径，能促使SCLC具有神经内分泌分化的倾向。细胞内分子伴侣热休克蛋白90：在SCLC中，存在抗凋亡蛋白的过表达及促凋亡分子的表达减少，从而破坏凋亡。在SCLC中Hsp90是主要的凋亡抑制因子。细胞表面标志物CD56（NCAM）：可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化.神经节苷脂：作用于细胞膜受体和粘附分子,在SCLC中表达增加。受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径SCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达。一、可能的分子机制——抑癌基因P53基因p53失活性突变：90%的SCLC发生，多数为DNA结合区域的错义突变。重组腺病毒（DC-Ad-p53）的人野生型p53转染至树突状细胞后，可引发抗肿瘤反应。RB基因超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突变。靶向作用于具有失活或缺失Rb细胞的药物可能是SCLC患者治疗方向之一。6/7/2021抑癌基因相关临床研究临床研究I/II期临床，DC为基础的p53疫苗或联合化疗调控p53基因不稳定细胞的存活和生长Hsp90抑制剂，STA-9090治疗复发或难治性SCLC已进入II期临床试验（NCT01173523）调控RB基因的异常二、可能的分子机制——癌基因功能在SCLC中表达Bcl-2基因调控细胞死亡以及诸如凋亡、坏死和自噬等机制的蛋白质家族成员之一75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上调Myc基因作为转录因子,调节细胞增殖、凋亡及分化18%-31%的SCLC表达，与生存期的缩短有关。6/7/2021Bcl-2小分子抑制剂目前有三种Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263.均为BH3模仿物，和BH3结构域有高亲和性，可抑制多种BCL-2抗凋亡蛋白。成分作用机制剂量限制性毒性Obatoclax（GX15-070)BH3模拟，泛-Bcl-2抑制（靶向Bcl-2，Bcl-xBcl-w，Mcl-1）中枢神经系统症状（嗜睡）Navitoclax（ABT-263)BH3模拟（靶向Bcl-2，Bcl-x，Bcl-w）血小板减少AT-101BH3模拟（靶向Bcl-2，Bcl-x，Mcl-1）肝功改变BH3模拟小分子Bcl-2抑制剂卡铂(C)＋依托泊苷(E)联合或不联合obatoclax(Ob)治疗广泛期小细胞肺癌的随机II期研究入组标准(n=165)广泛期SCLC，之前未接受化疗ECOGPS0-2≥18岁足够器官功能无症状脑转移卡铂(C)＋依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg/3hd1-3Obatoclax维持治疗至PDn=82卡铂(C)＋依托泊苷(E)n=82R1:1主要终点：缓解率(RECIST)次要终点OSPFS1年OSQOL安全性研究组对照组C.J.Langer,I.Albert,P.Kovacs,L.Blakely,etal.ASCO2011缓解率卡铂+依托泊苷+Ob卡铂+依托泊苷总人群OddsratiosP(Fisher’s;1-sided)PS评分0-2分CR/PR50/7765%42/7854%1551.210.107PS评分0-2分CR/PR/SD64/7783%54/7869%1551.200.033PS评分0-1分CR/PR47/6968%41/7257%1411.200.116PS评分0-1分CR/PR/SD61/6988%53/7274%1411.200.021治疗反应包括SD根据6周后第2次评估确认CR:完全缓解;PR：部分缓解;SD:疾病稳定总人群PFSPS评分0-1分的人群PFS总人群OSPS评分0-1分的人群OS研究结论对于广泛期小细胞肺癌，卡铂＋依托泊苷化疗的基础上联合Obatoclax，客观缓解率、OS和PFS有延长的趋势.Obatoclax减少了一线6周期化疗的复发率，与体外研究的协同作用一致.Obatoclax增加了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐受性良好.PS评分为2分的患者在两组中的预后都差。Myc基因AurorakinasesA&B抑制剂即PF-03814735已完成实体瘤治疗的I期临床SCLC对PF-03814735治疗敏感，采用基因组整合法发现Myc基因家族和RB通路与PF-03814735的疗效相关MolCancerTher.2012Jan5EXTRACELLULARSIGNALSCELLMEMBRANEINTRACELLULARSIGNALSCellCycleCDKandgenetranscriptionTurnover/degradationbyubiquitin-proteasomepathway(molecularchaperone:HSP90)ErbBfamilyEGFR,HER2/neuIGFR,cytokines,etc.Phospholipids,e.g.LPAPDGFR,c-KITRRasRaf1MEKERKPI3kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivation三、可能分子机制——信号通路PI3K/AKT/mTOR途径P13K/AKT/mTOR途径功能SCLC表达药物研究进展脂蛋白激酶家族，调节细胞增殖、存活、运动、粘附及分化等细胞功能SCLC细胞具有活化PI3K以及隐匿性PI3K和PTEN突变；在70%的SCLC患者中可见AKT的磷酸化•西罗莫司脂化物（temsirolimus,CCI-779）•依维莫司（RAD001）•PI3K抑制剂如：•XL147、PI3K和mTOR的双重抑制剂•AKT抑制剂mTOR抑制剂：依维莫司(RAD001)治疗复治小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究n=40PR3%SD23%6个月DCR26%中位PFS1.3月中位OS6.7月ClinCancerRes.2010;16(23):5900-7.口服依维莫司10mg/天直至疾病进展结论：依维莫司耐受性较好，但在未经选择的治疗后进展的SCLC中单药治疗效果有限，治疗敏感的小细胞肺癌患者联合用药时应用依维莫司应进一步研究。复治的SCLCSCLC激活Hedgehog信号通路，该通路参与了气道上皮细胞胚胎发育的形态发生和干细胞形成。在小细胞肺癌该通路表现异常，该通路的激活维持SCLC生长。GDC-0449是一种口服的Hh通路的合成抑制物，在Ⅰ期试验中已建立了最大耐受剂量。四、Hed