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六、药品生命周期CMC管理6.1药品生命周期CMC管理的相关概念药品生命周期是指从药品的研发开始，到注册评价、上市使用，再评价，直至由于市场等原因退市的整个过程。CMC是Chemistry,Manufacturing,andControls的缩写，指药品的化学性质、生产及质量控制。CMC研究是指对药品的化学性质、生产工艺及质量控制进行研究。CMC持续改进研究是指以持续提高产品质量为目的，或在不影响产品质量的前提下变更工艺条件，对已上市产品开展的与药学项目变更相关的CMC研究，研究对象包括药品的规格、处方、工艺、质量标准、原辅料、内包装材料等。CMC活动如同质量体系，贯穿药品生产周期的整个过程。图6-1药品通用生命周期管理过程6.2药品生命周期中进行CMC管理的目的有效的CMC是基于产品、工艺和/或临床知识以及风险管理的变更管理体系，并评估变更对产品质量、安全、功效的影响，同时结合知识管理，保证整个产品生命周期内知识的连续性。标准的CMC管理，可以统一变更管理，使企业和监管者以更透明、有效的方式管理产品生命周期内的变更，从而更好的促进产品实现、维持控制状态和实现持续改进。图6-1描述药品通用的生命周期管理过程。CMC管理是药品生命周期中系统的管理，不仅需要考虑变更事项，同时还需要考虑对产品整体的最优化管理。为此，CMC研究应该遵循质量源于设计的理念和充分利用过程分析控制工具。变更工艺的研究应该结合原辅料的理化性质、剂型、包装材料的特性以及质量保证水平等因素，对处方和工艺进行深入研究，确定产品最优化的工艺。并且在工艺研究的同时，还需要关注处方的优选，确定产品的最优化处方。CMC管理是为了确保向公众出售的药品将具有类似于被证明是安全有效的质量特征，确保药物的质量符合适当的标准并且是一致的，为了保证你所使用的药物是标签上描述的药物。6.3药品生命周期CMC管理的关键要素药物是如何制造原材料是检测和放行如何确保产品的一致性和质量产品质量属性是否被充分地识别是否开发合适的产品质量的检测方法产品的有效期6.4药品生命周期各个阶段的CMC管理由于药物的开发是一个长期复杂的工作，其开发工作可分为不同阶段，根据研发工作的特点将其分为以下阶段：研究阶段（临床前研究、Ⅰ期临床研究）、全面开发阶段（Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究）、上市申请阶段和上市后阶段，一个化合物在研发的各个阶段都有可能被淘汰，其处方、规格、制备方法等均会有一定的变更，因此不同阶段的CMC研究重点有所不同。6.4.1研究阶段这个阶段一般包括临床前研究、Ⅰ期临床研究。这个阶段属于药物研发的初期，也是淘汰率最高的阶段，一般来说这个阶段的淘汰率在85％以上。在进行I期临床研究时患者较少、周期较短，因此CMC的研究主要保证药物质量的可控性，稳定性和安全性。化合物的性质，对化合物的性质要有明确的认识，一方面全面了解化合物的性质可以为选择剂型、处方提供重要的依据；另一方面明确了化合物的结构，可以保证化合物的稳定，保证后续研究药物的一致性。剂型、处方和规格，由于这个阶段为药物开发的初期阶段，随着研究的深入剂型、处方均有可能变化，同时，化合物的规格没有明确，因此剂型和处方的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的一致，杂质的可控。工艺研究，在此阶段由于化合物的开发价值尚未明确，因此，研发的重点在于制备充足的原料和制剂，以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究，同时也要满足CMC的研究需要，工艺的研究基本上在实验室进行，一般情况下没有必要对工艺进行优化，但是要对工艺中产生的杂质（反应副产物、有机溶剂、重金属等）进行有效地控制。质量控制，在此阶段的质量研究着重采用“通用”的方法，如，按照药典对原料药和制剂的一般要求，进行相关的研究，以保证化合物的质量的可控。对于原料药来说，根据所用的起始原料、得到的中间体及其杂质的信息，确定检测项目、方法和质量标准。需要注意的是，用于制备临床用样品的原料药的杂质含量水平，如残留溶剂或重金属，应当完全符合相应的法规和指导原则的要求。同时，该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，而这种极限需要得到相关数据的支持（比如，每日摄取溶剂的最大允许水平）。临床研究用的原料药杂质水平要不低于非临床研究中所用的原料药的杂质水平(安全性方面)。相关要求参照相关的技术指导原则。稳定性，需要进行初步的稳定研究，以考察所制备样品是否能支持产品的相关研究。由于化合物的处方工艺会发生变化，因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。6.4.2全面开发阶段这个阶段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，属于药物的全面开发阶段，通过对化合物的毒性和疗效的全面研究，对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。在此阶段的研究中，对于CMC来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更，以达到降低毒性、提高疗效的目的。需要注意的是，如果处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。通过对CMC的详细研究，也为申报阶段准备相关的资料，以供上市审批用。处方，经过临床前和临床研究，特别是经过Ⅲ期临床的研究，基本确定了药物的剂型，明确了药物的规格。因此，需要对药物的处方进行的详细研究和筛选，经过此阶段的研究药物的处方应基本确定。工艺，需要在符合GMP要求的车间制备临床用样品。对于原料药来说制备工艺经过不断的探索，基本成熟，工艺路线基本确定，需要进行放大实验以供临床用，同时需对工艺条件进行详细的研究并进行优化，使之符合工业化生产的需要。比如，要确定起始原料和所用的试剂或有机溶剂的来源、规格，对起始原料需要制订内控标准；根据可能产生的副产物优化反应条件降低杂质的产生，确定中间体的控制标准；相对固定工艺条件，确定重要的工艺参数，特别是在完成Ⅲ期临床以后。对于制剂来说，由于药物的处方和规格相对明确，因此，需要对制剂的工艺进行详细的研究，确定工艺参数，对于无菌产品需要确定无菌工艺。在此阶段药物的制备工艺（包括原料药和制剂）需要在生产厂进行工业化的放大研究。主要目的在于，第一，为以后的商业化生产做准备。第二，确定和找出在放大工艺过程中所产生的差异。第三，确定关键工艺过程的参数。第四，确定和验证分析方法的可控性。质量控制，鉴于药物的处方工艺基本确定，因此，需要进行全面的质量研究工作，对于药物中的杂质需要进行定性和定量，并根据相关的研究结果确定其限度。对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究，以考察方法的可行性。同时要根据药物的特性、处方和工艺的情况制定药物的质量控制标准。稳定性，在完成Ⅲ期临床研究时应对药物的稳定性进行全面的研究，制定合理的稳定性研究方案，选定适宜的包装，进行全面的稳定性研究，以确定药物的贮藏条件和有效期。因此，在全面开发阶段特别是Ⅲ期临床以后药物的开发价值基本明确，CMC的研究工作全面展开，为药物的上市做准备。6.4.3上市申请阶段经过临床前研究和临床研究，对药物的价值有了充分的认识，经过利弊权衡，如果研究单位做出上市的决定，需要经过药品监管当局的批准才能实施，因此需要根据相关的法规和技术要求，根据前期的研究结果准备相关的申报资料，上报审批。技术审评申报时应对以下方面予以关注：（1）BCS分类，明确目标化合物在BCS分类系统中属于哪类化合物，有助于剂型的选择和化合物特性的认知，有利于药物的开发。（2）晶型、粒度的选择，在药物研发中常常会忽视，对于水溶性不好的药物晶型和粒度对药物的毒性和疗效有一定的影响，对此进行深入的研究有助于药物的开发。（3）灭菌工艺条件，药物的灭菌工艺对药物的安全性影响很大，因此在进行药物工艺研究应对灭菌工艺条件进行全面深入的研究，确保药物的质量。（4）杂质限度的依据，如何确定杂质的限度，是药物开发的关键环节，需要结合药物安全性的数据，并结合化合物的特点，综合判断以确定合理的限度。（5）稳定性研究，应关注影响产品质量的包装密封系统方面的变化，这是保证药物质量的重要方面。6.4.4上市后阶段药品批准上市后，鉴于种种原因，药品的处方、工艺，原辅料的来源、规格等方面会发生相应的变更，已上市产品CMC管理的组成可以包含以下三个方面：（1）注册申请，变更注册，再注册，再注册补充；（2）项目研究，持续改进，委托研究，技术转移；（3）技术档案，注册文件，技术文件包，技术信息表；具体的研究类型有：变更药品规格，变更药品辅料，改变影响药品质量的生产工艺，修改药品注册标准，注射剂变更直接接触药品的包材或容器，申请药品组合包装，药品生产技术转让，改变国内药品生产企业名称，国内药品生产企业内部改变药品生产场地，原料药变更直接接触药品的包装材料或者容器，改变国内生产药品的有效期等。6.5CMC管理的案例分享药品内在质量体系是由处方组成、原辅料控制、生产工艺、药包材与质量控制五方面因素构成的均衡体系。这五个方面互相影响，共同决定了药品的内在质量，因此变更研究需考虑整个质量体系的均衡。以注射剂变更灭菌工艺为例，如果提高终端灭菌的灭菌温度或者延长灭菌时间，则需要考虑变更是否会对处方组成、所用原辅料、药包材与产品杂质谱情况等产生影响，在灭菌工艺筛选研究设计时就需要充分考虑以上因素的影响。变更灭菌工艺与产品剂型、规格及处方组成的影响，如原料药稳定性较差易氧化，变更灭菌条件可能会导致原料药氧化加剧，则需要调整处方中抗氧剂等用量，以降低药物在生产及整个有效期中发生氧化变质的可能性。在制剂的质量标准中还需要对抗氧剂等特殊辅料的用量进行检测和控制，以保证辅料在药品的有效期内都起到作用。变更灭菌工艺过程中的原辅料控制，对于原料药主要关注其溶解性、是否易降解、是否易氧化、PH值变化是否对原料药的性质产生影响等。对于辅料，则需要重点关注功能属性，如抗氧剂、增溶剂等特殊辅料的最小有效浓度，PH值变化对辅料性能的影响等。如某些制剂使用豆油作为溶剂，其在较高的灭菌温度下可能会产生变化，为了控制这种变化，需要对豆油的不饱和度等指标进行控制。变更灭菌工艺与制剂包装材料/容器的影响，注射剂的包装材料（容器）是质量体系的重要组成部分，它既是维持制剂质量的重要保障，同时也可能对制剂产生负面影响；如塑料类的包装材料可能会有部分物质迁移至药液中，造成药液的污染；低硼硅玻璃安瓿包装可能产生脱片，掉入药液中。变更灭菌工艺，提高灭菌温度或者延长灭菌时间，既是对药包材保护作用的挑战，也会加剧负面影响的发生。变更的时候需要重点研究灭菌条件的改变是否对药物与包装材料的相容性产生影响。变更灭菌工艺的工艺研究是一个系统的研究体系。首先需要进行灭菌工艺的设计，然后进行灭菌工艺的筛选，最后再进行工艺的验证。灭菌工艺的设计需要基于上述的因素，既要考虑有效的杀灭制剂中的微生物，又要考虑避免原辅料、药包材性质的变化，以免影响药品的药效和安全性。剧烈的灭菌条件，虽然容易将微生物杀灭，但不利于药品质量的保持。因此，选择灭菌工艺时，必须兼顾产品无菌保障水平和药品质量体系保持稳定这两个方面的平衡。如氨基酸类的产品，不可盲目的提高到较剧烈的灭菌条件，而要有针对性的选择合理的灭菌条件，确保制剂无菌的目的。变更灭菌工艺过程中的制剂质量控制，评估产品的质控水平是否符合现行的技术要求，如杂质谱的研究是否充分，杂质限度是否满足注射剂的要求。特殊辅料的含量是否进行控制等；同时要评估质量控制水平与工艺变更后的制剂是否匹配，如灭菌温度提高后是否有新的杂质产生，杂质的限度是否需要相应的变更；在进行稳定性试验时需要抽取放置在灭菌柜最冷点和最热点的样品进行试验。