宫缩抑制剂治疗早产的评价

宫缩抑制剂治疗早产的评价•早产的危害•中国早产率：5%~15%，约15%早产儿于新生儿时期死亡•早产儿死亡占围产儿死亡的75%，存活早产儿中有1/4以上遗留神经系统后遗症1，尤其28周或1500g并发症发生率增高•妊娠24周之前对产科医生和儿科医生是困难时期，此期分娩的新生儿存活率很低2•早产儿肺发育不良高达25-100%1李小毛等，早产治疗的进展。《实用妇产科杂志》2002；18（4）：207-92扬孜等，早期早产的研究进展。《实用妇产科杂志》2005；21（11）：652-4对症处理：药物抑制宫缩对因治疗：抗感染、宫颈环扎术、止血等限制活动早产处理什么情况需要使用抑制宫缩药物？假早产：NO！注意BraxtonHicks先兆早产：YES！扳机学说早产临产：立即、有效药物3-7天紧急环扎术后：持续多长时间？什么孕周需要使用？16周前：任何宫缩抑制剂不适合流产原因主要不是宫缩下腹隐痛明显：间笨三酚？！16-20周：签署同意书下使用20-34周：选择合适的药物使用﹥34周：一般情况下已不需使用什么药物可以选择？宫缩抑制剂：•β2肾上腺素能受体激动剂•硫酸镁•缩宫素受体拮抗剂•钙离子通道阻滞剂•前列腺素合成酶抑制剂•一氧化氮供体解痉剂：间苯三酚减少子宫敏感性：孕酮镇静剂β2肾上腺素能受体激动剂利托君（安宝）•孕期用药属于B类•作用机理–选择性刺激子宫平滑肌β2肾上腺素能受体–降低细胞内钙离子浓度•抑制早产宫缩的首选药物三级医院有心脏功能监护条件的二级医院有禁忌证除外•应用孕周不用于16周以下慎用于16-20周（知情同意）利托君（安宝）利托君能使用多久？•48小时：促胎肺成熟48小时起作用•3-7天：促胎肺成熟48小时后仍起作用•长期使用问题：紧急环扎术后是否需要？•口服与静脉用药问题利托君（安宝）应用低剂量起始逐渐加速在宫缩停止的基础上，逐渐降低并保持有效治疗浓度（保持孕妇舒适状态的滴速），预防宫缩复发低剂量静点维持，或口服片剂维持7-10天宫缩抑制安宝“梯形”规范应用方法•抑制宫缩过程中如滴速已达最大剂量仍有宫缩发生，视孕妇心率耐受情况和宫口扩张情况而定，不要一味继续增加滴速。必要时改用其他药物，或停止保胎治疗。•部分患者无法停止静点给药，需要以5-10滴/分钟滴速较长期静点，原则是保持最小副反应下的最小宫缩抑制剂量静点并加强监测。一般入液量2000ml/天。•若停止静点后宫缩反复，继续恢复静点，使用方法同首次使用。宫缩抑制2h48h0h盐酸利托君（安宝）安宝2小时显效，快速抑制宫缩P0.001P=0.005•李小毛等，宫缩抑制剂利托君治疗早产的Meta分析，《循证医学》2002；2（3）：141-145•朱宝馀，羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察。《中华妇产科杂志》1996：13（12）：721-723盐酸利托君（安宝）安宝有效降低24小时内分娩率，有利于促胎肺成熟P0.001OR(95%CI)为4.0（2.0-7.9）•李小毛等，宫缩抑制剂利托君治疗早产的Meta分析，《循证医学》2002；2（3）：141-145•朱宝馀，羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察。《中华妇产科杂志》1996：13（12）：721-723盐酸利托君（安宝）安宝可延长孕周4.81±2.83周1，2，提高新生儿生存率，改善新生儿预后P0.005P=0.011李小毛等，宫缩抑制剂利托君治疗早产的Meta分析，《循证医学》2002；2（3）：141-1452朱宝馀，羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察。《中华妇产科杂志》1996：13（12）：721-7233DowneyLJ,MartinAJ,Ritodrineinthetreatmentofpretermlabor:astudyof231cases.BrJObstecGyneco,1983,90(4):1046~105340个产科中心213例早产研究，确诊早产即开始静滴安宝，宫缩抑制后改为口服，结果显示的延长孕周比利。3安宝—禁忌症•绝对禁忌证：孕妇心脏病、心动过速、肺动脉高压；子痫前期、甲状腺功能亢进症；产前出血；未控制的糖尿病；低血钾；肝功能异常；绒毛膜羊膜炎•相对禁忌证：糖尿病、偏头痛、偶发心动过速安宝－副作用孕妇：心动过速、气短、心悸、心肌缺血、肺水肿震颤、焦虑、头痛恶心、呕吐低血钾、高血糖胎儿：心动过速、心律失常、心肌缺血、高胰岛素血症新生儿：心动过速、低血压、颅内出血低血糖、低钙、高胆红素血症患者的选择•妊娠20周以后，确诊的早产、先兆早产患者•前置胎盘出血量不多需保守治疗的患者•宫颈环扎术后，羊膜穿刺术后出现宫缩的患者•其他妊娠期盆腹腔手术后出现宫缩的患者–对于具有心脏病高危因素的患者需要谨慎应用（低蛋白血症、贫血等）；–排除心脏病、高血压、甲亢疾病、未控制的糖尿病，以及各种原因所致子宫出血且量较多的孕妇；应用前的准备•孕妇–询问既往病史–心电图–心率–血压–糖筛查（或视情况进行指血随机血糖检测）–宫缩•胎儿–胎心率•安宝的使用时限没有明确的阐明。•肺炎、心率快的患者要慎重选择安宝！•长期应用安宝，关键要慎防心功能衰竭、肺水肿、水电解质平衡失调等严重并发症的发生！！注意事项——肺水肿的预防•在应用安宝的同时，存在以下情况时需要加强监测注意避免肺水肿–水钠储留–长期大量补液–合并心脏病–持续性心动过速140次/分钟–子痫–多胎妊娠我院口服安宝病例–多种静脉药物与糖皮质激素合用预防肺水肿的监测和处理•监测–不能平卧–胸闷气喘–咳泡沫痰–肺部湿啰音•处理–当患者出现上述时要马上停药，并使用利尿剂–如合并心功能不全，则按心衰处理•原因–影响肝糖原、肌糖原分解•处理及监护–应用安宝之前做糖筛查（产妇急诊用药前做指尖血糖检查，再做血糖筛查），用药期间注意血糖监测–必要时联合应用胰岛素或酌情停药–输注液可用生理盐水稀释液，但应注意减少入液量注意事项——关于血糖的问题关于结束妊娠•如需择期终止妊娠–最好在停用安宝一段时间（如24小时）后再进行剖宫产•如需即时结束妊娠–建议胎儿娩出后手术结束前加强应用宫缩剂，防止产后出血。长期静脉应用安宝注意事项•用药前应排除器质性心脏病，•密切监测生命体征：R、P、HR、出入量；•严格控制输液量（1000ml/day）；•定期检测血、尿常规，生化指标，OGTT等，及时发现和纠正水／电解质紊乱；•定期检测心电图、超声心动图等，了解心脏功能，排除心脏隐患；•终止妊娠时应注意预防宫缩乏力的问题。•对于高危产妇：双胎妊娠、地塞米松应用者，更要慎重！！与患者的沟通•在用药前、后向孕妇耐心、细致地讲解安宝治疗必要性、效果•提前告诉患者会出现心慌、胸闷的情况，这是药物起效的表现与患者的沟通•告诉患者，医生护士会加强对患者的监护，使患者做到心中有数而配合治疗•告诉患者，如果出现心悸、胸闷、气急而不能忍受的话，医生护士会采取措施缓解症状–经吸氧或左侧卧位后缓解–或保证宫缩得到抑制的前提下以每分钟5滴的速度减小滴速以缓解症状硫酸镁•作用机理–钙离子拮抗剂，抑制神经肌肉冲动，松弛平滑肌（B类）•硫酸镁抑制宫缩有效，但不及利托君一级医院或缺乏对利托君监护能力的二级医院可作为首选，或用于利托君不适宜者硫酸镁—用法及禁忌症•禁忌证：重症肌无力、肾功能不全、近期心肌梗死史和心肌病史•对胎儿影响高浓度镁离子对胎儿的毒性尤其体重不足500g者不用于不足16孕周硫酸镁—副作用•孕妇：发热、潮红、头痛、恶心、呕吐、肌无力、低血压、运动反射减弱、严重者呼吸抑制、心跳停止、肺水肿•胎儿：无负荷试验(NST)无反应型增加，胎心率变异减少，基线下降，呼吸运动减少•新生儿：呼吸抑制、低Apgar评分、肠蠕动降低腹胀使用硫酸镁的新观点•不建议作为早产治疗的用药选择•作为产前胎儿脑保护的治疗用药24-48小时硫酸镁•大量的随机安慰剂对照的临床试验表明：–MgSO4并不能延长孕周CoxSM,ShermanML,LevenoKJ.Randomizedinvestigationofmagnesiumsulfateforpreventionofpretermbirth.AmJObstetGynecol1990;163:767-72.•汇集了11个临床试验881名产妇的系统评价：–MgSO4并不能减少48小时内的分娩率–RR:0.85;95%CI,0.58to1.25–MgSO4并不能减少早产或早期早产的风险CrowtherCA,HillerJE,DoyleLW.Magnesiumsulphateforpreventingpretermbirthinthreatenedpretermlabour.CochraneDatabaseSystRev2002;4:CD001060.硫酸镁•荟萃了7个临床试验727名产妇的系统评价：–MgSO4可使胎儿或新生儿的死亡风险增加（RR:2.82;95%CI,1.20to6.62）–文献均不支持硫酸镁的有效性–不再将硫酸镁作为宫缩抑制剂GrimesDA,NandaK.Magnesiumsulfatetocolysis:timetoquit.ObstetGynecol2006;108:986-9.•产前使用硫酸镁可降低早产儿脑瘫严重程度及发生率，32周早产时，联合宫缩抑制剂使用。TheAmericancollegeofOb/GyPracticeBulletin“Mangagementofpretermlabor”阿托西班•作用机理：•非肽类的催产素受体拮抗剂•效果与肾上腺素能β受体激动剂相似•副反应少•副作用：很轻，仅有轻微恶心、呕吐、头晕、头痛发生率不到10%阿托西班－应用选择•价格昂贵•多用于安宝、硫酸镁等无效者•孕早、中期如需抑制宫缩也可考虑使用•知情问题：药典用于24周以后心痛定（片剂）—硝苯地平•细胞内钙离子浓度下降(C类)•抑制宫缩效果较好，有潜在用药优势•母体及胎儿心血管严重副反应偶有发生•安全性还没有肯定•一般不作为首选•合并高血压或子痫前期者可考虑使用用药前需让孕妇及家属了解用药风险并签署同意书钙离子通道阻滞剂•副作用：血压下降、心悸、胎盘血流减少、胎心率减慢•禁忌证：心脏病、低血压和肾脏病硝苯地平—副作用及禁忌症消炎痛（吲哚美辛)（片剂）使PG水平下降、减少宫缩(B／D类）合并不明原因羊水过少者可考虑使用一般不作为首选用药前需让孕妇及家属了解用药风险并签署同意书前列腺素合成酶抑制剂孕妇：主要是消化道反应，恶心、呕吐和上腹部不适等阴道出血时间延长，分娩时出血增加胎儿：如果在妊娠34周后使用，PG水平下降使动脉导管收缩、狭窄胎儿心脏衰竭和肢体水肿肾脏血流减少，羊水过少等吲哚美辛—副作用一氧化氮供体•如硝酸甘油，可松弛平滑肌，抑制宫缩•孕期用药属于FDAC类•用于早产可口服，或经皮肤、静脉给药，但疗效并不肯定，效果不及其它宫缩抑制剂•母体低血压为较常见不良反应（BuhimschiCS，2002）硝酸甘油EI-Sayed比较：•静脉滴注硝酸甘油和硫酸镁治疗31例孕周35周的孕妇•结果：硝酸甘油抑制宫缩的失败率高于硫酸镁，25％孕妇因血压过低而不得不终止治疗应用NO供体应警惕心血管副作用其有效性和安全性尚需深入研究（EI-SayedYY，1999）减少子宫敏感性：孕酮•孕激素作用于宫肌细胞上的孕酮受体•使宫肌细胞处于稳定状态，对各种宫缩刺激因素不敏感•减少先兆早产患者子宫不适、隐痛•大剂量对早产宫缩也有抑制作用孕酮•孕期用药属于FDAD类•常用有天然黄体酮针剂、地屈孕酮口服片等•大剂量使用最好为阴道栓剂孕酮•副作用：人工合成孕激素有弱致畸作用天然孕激素尚未发现有致畸作用大剂量：胎儿畸形或女胎男性化小剂量：没有类似作用禁用于严重肝功能障碍患者安琪坦®阴道给药子宫首过效应/靶向给药子宫黄体酮的阴道给药-无肝首过效应：减少副反应-子宫内膜中完全的转化：高效通过宫颈组织转运EBdaFonsecaetal.Prophylacticadministrationofprogesteronebyvaginalsuppository(100