膜性肾病诊治新进展(医学讲座培训课件)

膜性肾病诊治新进展主讲人：XXX（医学讲座培训课件）膜性肾病膜性肾病（Membranousnephropathy,MN）是临床上以无症状蛋白尿或肾病综合征为主要表现、病理上以肾小球基底膜上皮下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特点的一组疾病。是成年人和老年人肾病综合征的主要病因，也是最常见的导致终末期肾病的肾小球疾病之一。（医学讲座培训课件）（医学讲座培训课件）主要内容·流行病学调查研究··病因与发病机制··临床治疗策略·（医学讲座培训课件）膜性肾病流行病学膜性肾病（MN）是成人肾病综合征（NS）最常见的病因，分为特发性和继发性。过去十年里世界范围内特发性膜性肾病（IMN）的患病率不断增长，尤其是老年患者，据报道已占到成人发病的NS病例的20.0%～36.8%。膜性肾病可影响所有年龄和种族的患者，但是在男性中较女性中更多（性别比=2:1），发病高峰在30-50岁。年轻女性中的MN要高度怀疑狼疮的可能性。（医学讲座培训课件）膜性肾病的流行病学调查国外报道MN占原发性肾小球肾炎的30%左右；我国MN约占原发性肾小球肾炎的9.89%-17.43%。肾病综合征1009例病理类型及流行病学分析,临床肾脏病杂志2006:6（3）:114-115（医学讲座培训课件）膜性肾病的流行病学调查哈尔滨医科大学收集2005年-2009年原发性肾小球疾病病人1550例，不同年龄组别，不同类型肾病发病率（老年人60岁，23.8%）发表于2011年WuYQ,etal.BrazJMedBiolRes.2011Aug;44(8):810-3.Epub2011Jul15.（医学讲座培训课件）膜性肾病的流行病学调查ZhouFD,etal.NephrolDialTransplant.2011Dec;26(12):3993-7.北京大学回顾性分析收集1993年-2007年肾活检1523例，航班信息（医学讲座培训课件）膜性肾病的流行病学调查上海瑞金医院统计1997-2011年间膜性肾病发病率39.64%（60y)ChenN，etal.NewInsightsintoGlomerulonephritis.ContribNephrol.Basel,Karger,2013,vol181,pp22-30（医学讲座培训课件）膜性肾病分类首先应做适当检查排除继发原因所致膜性肾病。膜性肾病（membranousnephropathy,MN）特发性/原发性（idiopathicmembranousnephropathy,IMN）继发性（secondarymembranousnephropathy）（医学讲座培训课件）南京军区总医院对418例肾活检病理表现为膜性病变患者的病因进行分析,其中特发性MN占29.67%,继发性者占70.33%。导致继发性MN的病因以自身免疫性疾病最为多见(66.3%),其次为感染(15.99%)、糖尿病（9.52%）、肿瘤(4.08%)、药物及毒物(4.08%)。最常见的病因依次为系统性红斑狼疮（56.12%）、乙型肝炎（16.33%）、糖尿病（9.52%)。王瑞石，刘志红等，肾小球膜性病变的病因分析及流行病学特点，肾脏病与透析肾移植杂志，2006:15（5）:416-421膜性肾病肾活检病理流行病学特点（医学讲座培训课件）主要内容·流行病学调查研究··病因与发病机制··临床治疗策略·（医学讲座培训课件）病因与发病机制膜性肾病是一种针对正常肾小球上皮细胞膜上抗原成分而产生自体抗体介导的肾小球损害，免疫复合物由上皮细胞膜上脱落到基底膜的上皮细胞侧形成典型的免疫复合物沉积。沉积的免疫复合物激活补体，形成C5b～9补体膜攻击复合物引起蛋白尿，病变过程中激活的细胞因子导致基底膜细胞外基质成分改变，引起基底膜增厚，病变进一步发展。免疫复合物形成有二种机理：一是循环免疫复合物沉积，二是原位免疫复合物的形成。特发性膜性肾病的发病机制尚未完全阐明。（医学讲座培训课件）膜性肾病发病机制.A循环免疫复合物沉积B原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁GlassockRJ.NEnglJMed2009（医学讲座培训课件）膜性肾病的病理改变诊断特发性和继发性MN都有赖于发现IgG颗粒样沉积在肾小球毛细血管袢。在这些沉积物中往往可见补体C3和C4。出现C1q提示继发性MN，尤其是与SLE有关。此外活检标本应常规进行PLA2R抗原和IgG亚型的染色。在特发性MN中主要是IgG4，而在继发性MN中主要是IgG1和IgG2亚型。光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生免疫荧光：IgG和C3沉积电镜：上皮下电子致密物沉积（医学讲座培训课件）膜性肾病病理分期第I期：光镜下无明显改变，Masson染色时可见细小的红色沉着物排列在上皮下。电镜可见少量的上皮细胞下电子致密物沉积，足突上皮可有广泛融合。第II期：光镜下毛细血管不均匀增厚呈钉突样改变，钉突成分主要是层粘连蛋白，而不是IV型胶原。电镜可见较多中等大小电子致密物沉积于上皮细胞下。第III期：光镜下基底膜不规则增厚，银染可见基底膜呈网状、链环表现，电镜下可见电子致密物在基底膜内沉积，呈链环状。第IV期：光镜下基底膜极度增厚，系膜增生，肾小球硬化。电镜下基底膜内有虫噬状空白区，内含有少量电子致密物。（医学讲座培训课件）膜性肾病的靶抗原对MN病理生理方面研究的主要进展开始于2000年早期。在2009年-2014年期间，通过使用人类肾小球微切割，代谢组学技术和高通量技术等方法，两种足细胞蛋白被确定为膜性肾病的靶抗原。识别这两种抗原的自身抗体主要是IgG4亚型。第一个主要自身抗原是M型磷脂酶A2受体（M-PLA2R）。在70%特发性MN患者的循环中检测到针对PLA2R的自身抗体。第二个自身抗原是1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A），在5-10%抗PLA2R阴性的特发性MN患者的循环中检测到针对这一蛋白的自身抗体。Ronco,Debiec,TheLancet,2015（医学讲座培训课件）膜性肾病的靶抗原-PLA2R在过去的3年里，许多关于不同病理类型中抗PLA2R抗体发生率的研究显示这些抗体是MN特异性和敏感性的生物标志物。在2014年的一篇纳入9篇文章的meta分析中，纳入了15项研究共计2212位患者。抗PLA2R抗体的特异性高达99%（95%CI96-100），敏感性达到78%（95%CI66-87）。抗PLA2R抗体未在其它肾脏病或自身免疫性疾病或健康个体中发现。Ronco,Debiec,TheLancet,2015（医学讲座培训课件）膜性肾病的靶抗原-PLA2R在有些身体状况差的老年患者和有危及生命并发症（如肾静脉血栓形成或肺栓塞）需要抗凝治疗的患者中，不能耐受肾活检的患者，PLA2R可作为诊断MN的特异性标志物。下肢深动、静脉栓塞老年患者（医学讲座培训课件）抗磷脂酶A2受体抗体（PLA2R-Ab）的预测价值近年，许多研究显示PLA2R-Ab水平与尿蛋白排泄量和疾病活动度有关。在自发缓解或治疗诱导缓解时抗体水平检测不到，当疾病复发时重新出现或水平升高。抗体水平还能预测预后，在抗体滴度最高组的患者中，开始免疫抑制治疗到缓解的时间间隔显著增加。Ronco,Debiec,TheLancet,2015（医学讲座培训课件）PLA2R-Ab的预测价值德国的Hoxha等人的一项前瞻性，多中心的临床研究证实，除了男性和老龄外，高水平的M-PLA2R-Ab也是IMN患者肾功能丧失进展的一个独立预测因素。研究者从2010年4月至2012年12月入选了118名肾活检证实为IMN且血清M-PLA2R-Ab阳性，未接受过免疫抑制剂治疗的患者。ELISA法测定PLA2R-AbIgG的水平。根据入选时M-PLA2R-Ab的水平将患者分为三组：♦低水平组（20-86）units/ml♦中水平组（87-201）units/ml♦高水平组（202-2852）units/ml。Hoxha,CJASN,2014,11（医学讲座培训课件）PLA2R-Ab的预测价值每3个月测定一次患者的PLAR2-Ab水平，24h尿蛋白排泄量和血清肌酐。临床终点定义为：血清肌酐较入选时增加≥25%和血清肌酐水平达到≥1.3mg/dl。多因素Cox回归分析显示，除了男性和老龄外，高水平的M-PLA2R-Ab也是肾功能丧失进展的一个独立预测因素。该结果提示PLA2R-Ab水平可作为评估IMN患者肾功能进行性丧失风险的一项早期参数。Hoxha,CJASN，2014,11（医学讲座培训课件）患者随访和治疗有效性的监测免疫抑制结束时的抗体滴度能预测疾病复发的发生。免疫抑制剂停用5年后，58%抗PLA2R抗体清除的患者不复发，而在那些在治疗结束时仍有抗体的患者中往往复发。出现或缺乏抗PLA2R抗体不能预测对免疫抑制治疗的反应，但是免疫性缓解在PLA2R相关的MN患者中是临床缓解一项强烈的预测因子。推荐在开始免疫抑制治疗前，每2个月检测一次抗体滴度，以避免在进入免疫缓解期时给予患者不必要的治疗。在免疫抑制治疗的最初6个月里每个月检测一次抗体滴度。（医学讲座培训课件）抗体双阴的特发性膜性肾病德国汉堡大学的ElionHoxha博士进行了一项前瞻性多中心的观察性研究，总共分析了37例PLA2R-Ab和THSD7A-Ab双阴性且经肾活检证实的IMN患者的临床结局。完成随访的28例随访了至少24个月（平均35.6±8.9个月）。61228死亡终末期肾病失访完成随访NephrolDialTransplant.2015（医学讲座培训课件）抗体双阴的特发性膜性肾病17例（61%）患者接受了免疫抑制治疗。其中14例（82%）出现蛋白尿缓解28例患者11例（39%）患者仅仅接受了支持治疗。其中有10例（91%）出现蛋白尿缓解。NephrolDialTransplant.2015抗体双阴的特发性膜性肾病在随访结束时，两组患者的蛋白尿和血肌酐水平达到缓解的时间无差异。单变量Cox回归分析表明：使用免疫抑制剂并没有改变蛋白尿到达缓解的机会。该研究证实大部分PLA2R-Ab和THSD7A-Ab双阴性的膜性肾病患者具有较高的蛋白尿自发缓解率，预后较好，可能不需要免疫抑制治疗。NephrolDialTransplant.2015主要内容·流行病学调查研究··病因与发病机制··临床治疗策略·（医学讲座培训课件）膜性肾病自然病程1/3患者持续存在蛋白尿但肾功能长期维持稳定1/3自发缓解1年和5年的完全缓解率分别为10%和25%，另有25%～40%的患者5年时获得部分缓解1/3患者虽然接受免疫抑制治疗但仍进展至肾衰竭缓解稳定进展（医学讲座培训课件）临床表现特点肾综：70%-80%高血压：13%-55%肾静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉血栓形成（医学讲座培训课件）膜性肾病的治疗策略肾脏病检结果确定为膜性肾病继发性膜性肾病主要针对原发病治疗原发性膜性肾病（医学讲座培训课件）膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病的治疗：对症治疗，主要是控制血压、利尿消肿、减少蛋白尿、延缓肾功能不全进展；治疗并发症，如高脂血症、血栓等，减少因治疗所致的合并症，如骨病、感染等；危险分级治疗，主要是根据特发性膜性肾病的危险程度进行分级治疗；应用免疫抑制剂，以延缓或阻止免疫介导的反应；个体化治疗。膜性肾病治疗1血管紧张素酶抑制剂ACEI2血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ARB3糖皮质激素4免疫抑制剂中医中药治疗5（医学讲座培训课件）免疫抑制剂环孢素A（CsA）霉酚酸酯（MMF）他克莫司（FK506）利妥昔单抗（Rituximab）（医学讲座培训课件）1.建议仅在存在肾病综合征和满足以下条件之一时开始进行：尿蛋白持续4g/d，在抗高血压和抗蛋白尿治疗至少6个月的观察中，仍然超过50%基线值，没有显著下降；出现严重、威胁生命的肾病综合征相关的症状；SC