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目录第十二章物质代谢的整合与调节MetabolicIntegration&Regulation李雅楠目录分解代谢：糖脂蛋白质H2O、CO2、ATP代谢中间物合成代谢：分解代谢的中间物，ATP核苷酸、氨基酸、单糖合成代谢生成的有机分子，ATP蛋白质、核酸、多糖目录物质代谢的特点TheSpecialtyofMetabolism第一节目录一、体内各种物质代谢过程互相联系形成一个整体糖类脂类蛋白质水无机盐维生素各种物质代谢之间互有联系，相互依存。消化吸收中间代谢废物排泄目录二、机体物质代谢不断受到精细调节机体有精细的调节机制，调节代谢的强度、方向和速度内外环境不断变化影响机体代谢适应环境的变化目录三、各组织、器官物质代谢各具特色结构不同酶系的种类、含量不同不同的组织、器官代谢途径不同、功能各异目录四、各种代谢物均具有各自共同的代谢池例如：各种组织消化吸收的糖肝糖原分解糖异生血糖目录五、ATP是机体储存能量和消耗能量的共同形式营养物分解释放能量ADP+PiATP直接供能目录六、NADPH提供合成代谢所需的还原当量例如：乙酰CoANADPH+H+脂酸、胆固醇磷酸戊糖途径目录物质代谢的相互联系MetabolicInterrelationships第二节目录一、各种能量物质的代谢相互联系相互制约三大营养素共同中间产物共同最终代谢通路糖脂肪蛋白质乙酰CoATAC2HATPCO2三大营养素可在体内氧化供能。目录从能量供应的角度看，三大营养素可以互相代替，并互相制约。一般情况下，机体优先利用燃料的次序是糖原、脂肪和蛋白质。供能以糖及脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗。目录脂肪分解增强ATP增多ATP/ADP比值增高任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。糖分解被抑制6-磷酸果糖激酶-1被抑制(糖分解代谢限速酶之一)例如：目录饥饿时：肝糖原分解，肌糖原分解肝糖异生，蛋白质分解以脂酸、酮体分解供能为主蛋白质分解明显降低1~2天3~4周目录（一）体内糖可转变脂肪，但（偶数）脂肪酸不能转变成糖1.摄入的糖量超过能量消耗时：二、糖、脂和蛋白质代谢通过中间代谢物而相互联系葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪组织）合成糖原储存（肝、肌肉）糖---脂目录2.脂肪的甘油部分能在体内转变为糖脂酸乙酰CoA葡萄糖脂肪甘油甘油激酶肝、肾、肠磷酸-甘油葡萄糖目录3.脂肪的分解代谢受糖代谢的影响饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时：高酮血症草酰乙酸相对不足糖不足脂肪大量动员酮体生成增加氧化受阻目录（二）体内糖与大部分氨基酸碳架部分可以相互转变例如：丙氨酸丙酮酸脱氨基糖异生葡萄糖1.大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的α-酮酸，可转变为糖糖---氨基酸目录2.糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA柠檬酸α-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸目录氨基酸乙酰CoA脂肪1.蛋白质可以转变为脂肪2.氨基酸可作为合成磷脂的原料丝氨酸磷脂酰丝氨酸胆胺脑磷脂胆碱卵磷脂（三）脂类不能转变成氨基酸，但氨基酸能转变成脂肪氨基酸---脂目录——但不能说，脂类可转变为氨基酸。脂肪甘油磷酸甘油醛糖酵解途径丙酮酸其他α-酮酸某些非必需氨基酸3.脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸目录（四）某些氨基酸是核苷酸/核酸合成的前体1.氨基酸是体内合成核酸的重要原料甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺一碳单位合成嘌呤合成嘧啶2.磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供氨基酸---核酸葡萄糖、糖原丙酮酸乙酰CoA脂肪Leu、Lys草酰乙酸α-酮戊二酸琥珀酸延胡索酸TyrProVal,Ile,Met,ThrAspGluArgHisPro胆固醇、酮体AlaTrpSerGlyThrCys甘油脂酸目录不同代谢途径交汇点糖酵解、糖异生、有氧氧化、磷酸戊糖途径、糖原代谢-----6磷酸葡萄糖（6C水平）-----5磷酸核糖（5C水平）糖、甘油代谢-----磷酸二羟丙酮（3C水平）糖、脂、氨基酸代谢-----乙酰辅酶A（2C水平）糖、核苷酸代谢目录3个重要氨基酸与糖代谢的交汇点-----Asp---草酰胺酸（4C）Glu---α酮戊二酸（5C）Ala---丙氨酸（3C）氨基酸与核苷酸代谢的交汇点-----一碳单位(1C)目录代谢调节方式TheWayforRegulationofMetabolism第四节目录代谢调节普遍存在于生物界，是生物的重要特征。主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，这种调节称为原始调节或细胞水平代谢调节。单细胞生物目录高等生物——三级水平代谢调节•细胞水平代谢调节•激素水平代谢调节高等生物在进化过程中，出现了专司调节功能的内分泌细胞及内分泌器官，其分泌的激素可对其他细胞发挥代谢调节作用。•整体水平代谢调节在中枢神经系统的控制下，或通过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响，或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及功能，并通过各种激素的互相协调而对机体代谢进行综合调节。目录一、细胞水平的代谢调节酶水平的调节关键酶的调节——决定代谢途径的速度、方向目录①速度最慢，决定整个代谢途径的总速度，又称限速酶(rate-limitingenzymes)。②催化单向反应不可逆或非平衡反应，决定整个代谢途径的方向。③除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。关键酶催化的反应具有以下特点：目录代谢途径关键酶糖原降解磷酸化酶糖原合成糖原合酶糖酵解己糖激酶磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶糖有氧氧化丙酮酸脱氢酶系柠檬酸合酶异柠檬酸脱氢酶糖异生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖双磷酸酶-1脂酸合成乙酰辅酶A羧化酶胆固醇合成HMG辅酶A还原酶某些重要代谢途径的关键酶目录酶呈隔离分布酶活性的调节快速调节迟缓调节变构调节化学修饰调节酶含量（一）细胞酶系隔离分布•代谢途径有关酶类常常组成多酶体系，分布于细胞的某一区域。目录细胞区域化调节线粒体:丙酮酸氧化三羧酸循环-氧化呼吸链电子传递氧化磷酸化细胞质:糖酵解磷酸戊糖途径糖原合成脂肪酸合成氨基酸合成核苷酸合成蛋白质合成细胞核:核酸合成内质网:蛋白质加工;磷脂合成目录酶隔离分布的意义:提高同一代谢途径酶促反应速率。使各种代谢途径互不干扰，彼此协调，有利于调节物对各途径的特异调节。目录①快速调节②迟缓调节数秒、数分钟通过改变酶的活性数小时、几天通过改变酶的含量变构调节(allostericregulation)化学修饰调节(chemicalmodification)•代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。（二）酶活性调节目录1．酶的变构调节小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的变构调节或别构调节(allostericmodification)。（1）变构调节概念目录•被调节的酶称为变构酶或别构酶(allostericenzyme)。•使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂(allostericeffector)。•变构激活剂——酶活性增加。•变构抑制剂——酶活性降低。目录（2）起始物或产物通过变构调节影响代谢途径变构酶催化亚基调节亚基变构效应剂：底物、产物其他小分子代谢物目录变构效应剂+酶的调节亚基酶的构象改变酶的活性改变（激活或抑制）疏松亚基聚合紧密亚基解聚酶分子多聚化目录小分子效应剂在细胞内浓度的改变能灵敏地反映代谢途径的强度和能量供求情况，并使关键酶构象改变影响酶活性，从而调节代谢的强度、方向以及细胞能量的供需平衡。（3）变构调节的生理意义目录①代谢终产物反馈抑制(feedbackinhibition)反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。6-P果糖磷酸果糖激酶1,6-2P果糖ATP丙酮酸激酶柠檬酸合酶异柠檬酸脱氢酶目录②变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。G-6-P–+糖原磷酸化酶抑制糖的氧化糖原合酶促进糖的储存目录③变构调节使不同的代谢途径相互协调。柠檬酸–+6-磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化乙酰辅酶A羧化酶促进脂酸的合成目录2酶的化学修饰调节1．通过对酶蛋白的化学修饰调节代谢途径关键酶活性酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalentmodification)，从而引起酶活性改变。目录化学修饰的主要方式：磷酸化---去磷酸乙酰化---脱乙酰甲基化---去甲基腺苷化---脱腺苷SH与–S—S–互变目录酶化学修饰类型酶活性改变糖原磷酸化酶磷酸化/脱磷酸激活/抑制磷酸化酶b激酶磷酸化/脱磷酸激活/抑制糖原合酶磷酸化/脱磷酸抑制/激活丙酮酸脱羧酶磷酸化/脱磷酸抑制/激活磷酸果糖激酶磷酸化/脱磷酸抑制/激活丙酮酸脱氢酶磷酸化/脱磷酸抑制/激活HMG-CoA还原酶磷酸化/脱磷酸抑制/激活HMG-CoA还原酶激酶磷酸化/脱磷酸激活/抑制乙酰CoA羧化酶磷酸化/脱磷酸抑制/激活脂肪细胞甘油三酯脂肪酶磷酸化/脱磷酸激活/抑制黄嘌呤氧化脱氢酶SH/-S-S-脱氢酶/氧化酶酶促化学修饰对酶活性的调节目录相反的酶促化学修饰,协调酶活性的“开”与“关”酶的磷酸化与脱磷酸反应是不可逆的，分别由蛋白激酶（proteinkinase）及磷蛋白磷酸酶(proteinphosphatase)催化完成。目录酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白目录2．酶促化学修饰的特点：①反应迅速，见效快；②在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变。催化互变反应的酶在体内可受调节因素如激素的调控。目录③由酶催化的；一个酶分子可催化多个底物分子发生反应，特异性强，并有放大效应，效率较变构调节高。目录激素对酶的连续激活激素激素受体ATPcAMP+PPi酶A(无活性）酶A(有活性）酶B(无活性）酶B(有活性）酶C(无活性）酶C(有活性）代谢反应激素激活了一个连锁信号放大，酶D浓度巨升，整个反应速度大幅度提高。（四两拨千斤）环化酶激活101001041106目录目录同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。目录别构调节与共价修饰调节不同点调节代谢方向调节代谢强度作用意义级联放大其它酶参与共价键改变调节物节约能量产物不过剩放大效应，耗量少，受激素调控无有不需要需要无有代谢中小分子酶激素（底物产物）共价修饰别构调节目录（四）改变细胞内酶的含量可调节酶的活性1．调节酶蛋白含量可通过诱导或阻遏酶蛋白基因的表达加速酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor)目录常见的诱导或阻遏方式:Ⅰ底物对酶合成的诱导和阻遏Ⅱ产物对酶合成的阻遏Ⅲ激素对酶合成的诱导Ⅳ药物对酶合成的诱导目录2．调节细胞酶含量也可通过改变酶蛋白降解速度溶酶体蛋白酶体——释放蛋白水解酶，降解蛋白质——泛素识别、结合蛋白质；蛋白水解酶降解蛋白质通过改变酶蛋白分子的降解速度，也能调节酶的含量。目录内、外环境改变机体相关组织分泌激素激素与靶细胞上的受体结合靶细胞产生生物学效应，适应内外环境改变激素作用机制：二、激素通过作用特异受体调节代谢过程目录（一）糖、脂和蛋白质代谢在不同饥饿状态有不同改变糖原消耗血糖趋于降低胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增加引起一系列的代谢变化1.短期饥饿时脂肪动员增加而减少糖的利用三、机体通过神经系统及神经-体液途径整体调节体内物质代谢目录（1）脂代谢变化脂肪动员加强，酮体生成增多（2）糖代谢变化糖异生加强，组织对葡萄糖利用降低（3）蛋白质代谢变化肌蛋白质分解加强，氨基酸异生成糖目录2．长期饥饿时各组织发生与短期饥饿不同的代谢改变：（1）蛋白质代谢变化蛋白质分解减少（2）糖代谢变化肝肾糖异生增强肝糖异生的主要原料为甘油（3）脂代谢变化脂肪动员进一步加强脑组织利用酮体增加目录（二）应激增加糖、脂和蛋白质分解的能源供应，限制能源存积概念：应激(stress)指人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的“紧张状态”。目录机体整体反应：•交感神经兴奋•肾上腺髓质及皮质激素分泌增多•胰高血糖