第8章主要组织相容性复合体2

CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY第八章主要组织相容性复合体及其编码产物CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY一.概述组织相容性抗原（histicompatibilityantigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫～，也称移植抗原。主要组织相容性抗原系统（majorhistocompatibilityantigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为～，也叫主要组织相容性系统（majorhistocompatibilitysystem,MHS)。主要组织相容性抗原复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC):编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为～。CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY*MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；*MHS不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程中具有重要的免疫调节作用；*MHS在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHS称为H-2系统，人的MHS称为人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen,HLA)。CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY二.HLA复合体及其编码的产物1、HLA复合体位于6号染色体的短臂上，大约3600~4000kb，据基因和编码产物的结构和功能的不同，将HLA复合体分为三个区域:HLA-I类基因区、HLA-II类基因区、HLA-III类基因区。CHONGQINGMEDICALUNIVERSITYⅠ类基因区包含A、B、C、E、F、G、H等位点,经典的３个基因位点:Ａ、Ｂ、Ｃ编码HLA-Ⅰ类分子的重链，与15号染色体上β2微球蛋白基因编码产物，通过共价键结合后，成为HLA-Ⅰ类抗原。CHONGQINGMEDICALUNIVERSITYⅡ类基因区包含HLA-DP、DQ、DR等亚区，每个亚区中又包含多个基因位点。每个亚区中的每个位点可以编码不同的产物，这些产物两两之间呈非共价键结合后共同组成HLA-Ⅱ类抗原。CHONGQINGMEDICALUNIVERSITYI类分子II类分子2.HLA分子肽结合区：结合多肽跨膜区：锚定在细胞膜上免疫球蛋白样区：结合CD4或CD8胞内区：信号传递CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY1)HLA-Ⅰ类分子结构:α链、β2微球蛋白肽结合区，Ig样区、跨膜区和胞浆区分布:所有的有核细胞膜表面功能:*提呈内源性抗原肽。*与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用。结合CD8CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY2）HLA-II类分子结构:α链、β链肽结合区，Ig样区、跨膜区和胞浆区分布:抗原呈递细胞活化的T细胞功能:*提呈外源性抗原肽。*与辅助受体CD4结合,对Th细胞的识别起限制作用。结合CD4CHONGQINGMEDICALUNIVERSITYMHCclassIaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsMHCclassIIaccommodatepeptidesof13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideCHONGQINGMEDICALUNIVERSITYMHC限制性T细胞能够识别T细胞表面的MHC单倍体型为MHCAAPC细胞表面的MHC单倍体型为MHCACHONGQINGMEDICALUNIVERSITYT细胞不能够识别T细胞表面的MHC单倍体型为MHCAAPC细胞表面的MHC单倍体型为MHCBMHC限制性CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY3）与免疫功能相关的基因及分子*血清补体成分*抗原加工提呈相关基因如:HLA-DM、TAP基因等*炎症相关的分子如:TNF、热休克蛋白等CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY三、HLA的多样性由多基因性和多态性两方面构成。1、多基因性HLA基因复合体的多基因性表现在同一个体中其基因座位在数量和结构上具有多样性（三类基因）CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY2、多态性1)复等位基因:HLA复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基因555291140ClassIallelesABCNoofpolymorphisms3356201062556DRDPDQClassIIallelesAB1A1B1A1B1每一个体只能具有其中的任何两个等位基因，故HLA的多态性是群体的概念。CHONGQINGMEDICALUNIVERSITYCHONGQINGMEDICALUNIVERSITYHLA每一对等位基因均为共显在杂合子状态下，同源染色体上的等位基因均表达出相应产物。由此大大的增加了人群中HLA表型的多态性。HLA的高度多态性和多基因性共同决定了HLA遗传背景的高度多样性，在无血缘关系的人群中，几乎没有两个人HLA的基因型、表型完全相同。2、共显性CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY3、连锁不平衡和单体型连锁在一条染色体上的所有HLA基因组合构成一个单体型。（HLA复合体是一紧密连锁的基因群，同一染色体的HLA等位基因很少发生同源染色体间的交换）。一个单元型在遗传过程中作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。CHONGQINGMEDICALUNIVERSITYHLA家系遗传示意图abcd父母部分配合(50%)acadbcbd完全配合（25%）完全不配合（25%）CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY四、抗原肽-MHC分子复合物（peptide-MHC，PMHC）1、MHC与抗原肽分子的结合MHC不同座位或同一座位的不同等位基因间的结构差异HLA肽槽结构具有多态性特定型别的MHC分子选择性的与某一类抗原肽结合CHONGQINGMEDICALUNIVERSITYMHC与抗原肽分子的结合中起关键作用的是:抗原肽的锚定残基与MHC分子形成特殊互补结构。锚定残基：抗原肽具有2个或2个以上专门与MHC肽结合槽结合的氨基酸残基。CHONGQINGMEDICALUNIVERSITYCHONGQINGMEDICALUNIVERSITYCHONGQINGMEDICALUNIVERSITY2、多种抗原肽能结合相同的MHC分子----无严格的特异性能够与同一类MHC分子结合的不同抗原肽，其锚定的氨基酸残基多相同或相似---共同基序（xY*xxxxxxV/L*）CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY等位基因产物共同基序123456789I类分子A*0201xL/MxxxxxxL/VB*2705xRxxxxxxL/FII类分子DRB1*0405IxxIxNxxEFxxLxSxxDYxxExTxxxVxxVxQxxxxxxYxVxxxL：亮氨酸M：甲硫氨酸V：颉氨酸R：精氨酸F：苯丙氨酸CHONGQINGMEDICALUNIVERSITYCHONGQINGMEDICALUNIVERSITYCHONGQINGMEDICALUNIVERSITY共同基序的存在表明抗原肽与MHC分子的结合无严格的特异性，既一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段---包容性，包容性可表现在不同层次；*组成共同基序的“x”氨基酸的顺序和结构可变*同一MHC分子（特别是MHC-II类分子）所要求的锚定残基往往都不止一种氨基酸。由此而解释为什么各种各样的抗原进入机体后均能与相应的MHC分子结合，实现有效抗原提呈，激发免疫应答。一种MHC分子可结合多种抗原肽“符合”某特定共同基序的肽段可很多CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY3、生物学意义1)MHC分子（受体）＋Ag肽（配体）→运送到细胞表面→以肽：MHC复合物供TCR识别。2）一种类型的MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。3)若某种蛋白质缺乏适合这些MHC分子结合的序列基序，该个体将不对这种蛋白质产生免疫应答。4)为设计多肽疫苗提供线索。CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY五、HLA与临床医学1、HLA与同种器官移植的关系：供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。2、HLA与输血反应的关系：多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。CHONGQINGMEDICALUNIVERSITYTissuetypingbythemixedlymphocytereaction(MLR)CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY3、HLA与疾病的相关性：群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。带有某种HLA型别不代表一定会患病。CHONGQINGMEDICALUNIVERSITY4、HLA异常表达与疾病的关系：HLA-Ⅰ类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；HLA-Ⅱ类分子表达异常与自身免疫病的发生5、HLA与个体认证