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第二十章癌基因、抑癌基因与生长因子Oncogenes,Anti-oncogenesandGrowthFactors目录王晓华目录主要内容•掌握癌基因、抑癌基因、生长因子的基本概念•熟悉癌基因被激活的方式•熟悉癌基因的产物•熟悉生长因子的作用机理目录癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因抑癌基因细胞生长因子正调控负调控产物目录第一节癌基因Oncogenes目录癌基因(oncogene)细胞内控制细胞生长和分化的基因，是正常细胞内遗传物质的组成部分。当受到致癌因素的作用被活化并发生异常时，导致细胞癌变。又称原癌基因或细胞癌基因。目录病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使靶细胞发生恶性转化的基因。一、病毒癌基因目录•Rous：1911年，从母鸡身上的恶性结缔组织（肉瘤）中提取滤液，接种到健康的鸡体内，鸡患上同样的肿瘤。病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞滤液中含的是病毒（src）。劳斯(Rous)，获1966年诺贝尔生理学和医学奖目录目录致癌性目录二、细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。目录1.广泛存在于生物界中；2.基因序列高度保守；3.作用通过其产物蛋白质来体现；4.正常生物细胞中癌基因的激活受到时间和空间的严格控制，对细胞生长发育起着重要的调节作用。5.当多个癌基因异常激活时引起细胞恶变•细胞癌基因的特点目录细胞癌基因的分类1.src癌基因家族：基因产物有蛋白激酶活性，多数有TPK活性。2.ras癌基因家族：基因产物为P21蛋白，定位于细胞膜，类似G蛋白的功能。3.sis癌基因家族：基因产物为P28蛋白，与PDGF（类血小板源生长因子）同源，有生长因子活性。4.myb癌基因家族：编码核蛋白，能与DNA结合，为核内一种转录因子5.myc癌基因家族：基因产物为核内调控蛋白（反式作用因子）目录目录v-onc与c-onc的不同1.v-onc无内含子2.外显子有微小差别3.v-onc常出现碱基取代或缺失等突变目录癌基因异常激活的原因化学致癌物等癌基因点突变（40多种恶性肿瘤均有）如ras基因突变，P21蛋白12号Gly变为Val癌基因易位（靠近增强子区）人Burkitt淋巴瘤c-myc由8q24易位到14q32癌基因或其增强子甲基化程度下降（甲基化酶抑制）如结肠癌和小细胞肺癌所见病毒感染获启动子与增强子，含增强子的LTR插入癌基因附近癌基因扩增如早幼粒白血病细胞c-myc扩增约30-100倍目录出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因被激活的结果目录目录（一）细胞外生长因子：作用于膜受体或胞内受体。sis---P28（二）跨膜的生长因子受体：能接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。c-src、c-abl、c-mos、c-raf（三）细胞内信号传导体:接受到的生长信号由胞内传至核内。c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核内转录因子：与靶基因的调控元件结合直接调节转录活性。myc、fos四、原癌基因的产物与功能目录目录细胞外的生长因子目录第二节抑癌基因Anti-oncogenes目录抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)抑制细胞过度生长、增殖，促进细胞分化，从而遏制肿瘤形成的基因。当基因缺矢、突变或基因产物失活时可引起细胞癌变。一、抑癌基因的基本概念目录二、常见的抑癌基因目录Rb基因最早发现于儿童的视网膜母细胞瘤（retinoblastoma)的肿瘤抑制基因，称为Rb基因。位于13号染色体q14，基因产物为P105（105kD，928AA），定位于核内。对肿瘤的抑制作用与转录因子有关。抑癌基因的作用机制目录（一）Rb基因目录目录p53基因定位于17p13，基因产物为P53蛋白（53kD，393AA）为核内调控蛋白，监控基因的完整性，当DNA损伤时，阻止DNA复制，保证DNA修复，修复失败时，诱导细胞凋亡。阻止有癌变、突变细胞生成DNA损伤同时修复修复目录目录第三节生长因子Growthfactors目录生长因子(growthfactor)通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。一、概述目录作用模式内分泌(endocrine)旁分泌(paracrine)自分泌(autocrine)目录生长因子由不同的细胞合成后分泌，作用于靶细胞上的相应受体，将信息传递至细胞内部，促进细胞生长、增殖。目录产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子–受体复合物，活化相关基因二、生长因子作用机制目录目录目录在某些生理或病理条下，细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导凋亡因素：野生型p53基因抑制凋亡因素：突变型p53基因神经生长因子(NGF)三、生长因子与疾病（一）细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)目录1.原发性高血压myc、fos的激活促平滑肌细胞增生p53低表达或突变2.动脉粥样硬化血小板源生长因子（PDGF）过量产生3.心肌肥厚ras、myb、myc、fos等过量表达类胰岛素生长因子（IGF）、转化生长因子（TGF）等（二）心血管疾病