第七章-实验流行病学

流行病学研究方法观察性研究所研究的暴露因素是客观存在的，研究者只是被动地观察和如实记录，对观察结果进行描述和对比分析，评价暴露与疾病和健康相关状态的关系。描述性研究（现况调查、生态学研究等）分析性研究（队列研究、病例对照研究）实验性研究研究者根据研究目的人为地对研究对象设置干预措施，控制非干预措施的影响，总结干预因素的结果，推论干预措施的效果。理论性研究第七章实验流行病学研究本章内容•实验流行病学概述定义、特点、类型•临床试验•现场试验和社区干预试验•真实世界研究•实验流行病学的优点与局限性第一节概述一、概念实验流行病学（experimentalepidemiology），又称流行病学实验（epidemiologicalexperiment）、干预试验(interventionaltrial)——是以人群为研究对象，根据研究目的将研究对象分为试验组和对照组，对试验组实施干预，追踪观察该研究对象的结局，从而判断干预因素的效果。施加某因素减少某因素干预目标人群样本结局事件发生结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生结局事件发生的频率结局事件发生的频率比较二者有无统计学意义试验组对照组实验流行病学研究原理示意图干预措施对照措施•实验流行病学的用途：1.验证病因假设2.评价预防和治疗性措施的效果二、实验流行病学的特点（一）与观察性研究相比1.人为施加干预措施2.随机分组3.有平行对照4.前瞻性研究二、实验流行病学的特点（二）与动物实验相比1.以人群为研究对象，要考虑医学伦理学问题。2.受试对象的很多因素是导致结果出现偏性的主要原因。3.更多的外来因素难以控制。三、主要类型实施场所研究对象干预单位研究目的临床试验医疗机构病人个体评价药物或治疗方法的效果现场试验社区/现场未患病人群或高危人群个体评价疾病预防措施的效果社区干预试验社区/现场社区人群群体评价不便于落实到个体的干预措施的效果•根据研究目和研究对象的特点分类三、主要类型•根据研究设计的完整性分类随机对照试验(randomizedcontrolledtrail,RCT)类实验或准实验（quasi-experiment，semi-experiment）RCTquasi-experiment第二节临床试验一、概念•临床试验（clinicaltrial）——是以已确诊患有某病的病人为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组与对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。•临床试验的主要用途：1.新药临床试验2.临床上不同药物或治疗方案的效果评价临床试验≠临床治疗二、基本原则临床随机对照试验的基本原则：1.对照原则2.随机化原则3.重复原则4.盲法原则5.伦理原则①公正、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免损害②所在单位伦理委员会批准、知情同意、药品监督管理部门批准三、新药临床试验分期分期研究对象评价目的特点Ⅰ期（初步）志愿者数十人药代动力学、安全性，为给药方案提供依据。人数少，无对比Ⅱ期（探索性）病人100-300人疗效、安全性，为进一步验证提供方案。RCTⅢ期（验证性）病人1000-3000人用法、用量、疗效、安全性，为药物注册提供依据。多中心RCTⅣ期（监测）上市后更大范围评价疗效和安全性（特别是罕见不良反应）人群广泛四、设计与实施实验设计的三个基本要素:实验效应研究对象研究因素四、设计与实施临床实验设计的4个主要内容（PICO）：疾病和病人（patient）研究的干预（intervention）比较的干预（comparison）临床结局（outcome）四、设计与实施（一）确定研究的问题和目的研究的问题：某种干预措施在某类疾病特征的病人中是否有效、是否利大于弊。（一）确定研究的问题和目的研究目的：①评估干预措施的安全性、有效性②评价几种同类措施的效果和价值（二）研究对象的选择研究对象：患某病但无目标结局的病人研究对象的界定需要平衡代表性、可行性和伦理性（二）研究对象的选择1.研究对象的代表性研究对象在病型、病情、年龄、性别等方面代表目标人群。基于临床需要，有时要特别关注：对有限总体的研究（针对某一特定类型某病患者的研究）（二）研究对象的选择2.研究对象的诊断标准、入选标准和排除标准明确的、公认的或相对有权威的诊断标准目的：1）便于研究结果得到公认及推论2）便于与同类结果的比较当干预措施对不同病因、临床分型、病程分期的病人效应有区别或有选择性时，相应的病因、分型、分期也要有明确的规定。（二）研究对象的选择2.研究对象的诊断标准、入选标准和排除标准详细的入选条件和排除条件入选与排除要考虑诊断标准、医德、治疗措施的适用条件、疗效的判断、依从性等。患者具有某种或某些合并症、年龄过大、病情过重、预期寿命过短等往往被列为排除条件。（二）研究对象的选择3.伦理学问题每位患者都应在医院得到最佳的治疗（受益），而不应该受到伤害（与不参加实验时医生对病人的最佳个性化处理结果相比较）。知情同意（二）研究对象的选择•总原则：代表性好可行性好（含依从性）受益，尽量避免孕妇（三）确定干预措施（研究因素）治疗措施（药物、手术、治疗方案等）、护理、服务管理模式、卫生政策、医疗卫生系统……•研究因素的性质（理、化、生、社会因素等）•研究因素的个数和水平（多---设计复杂）•研究因素实施方法的标准化详细规定（四）结局的确定和测量结局：干预可能导致的事件或观察指标的变化二分类变量：痊愈、好转、死亡、不良反应等有序多分类变量数值变量：某些指标或变量的变化健康直接相关结局健康间接相关结局一种干预有多种结局（四）结局的确定和测量•如何选择研究的结局？1）临床意义最大的结局2）最科学和最不易产生偏倚的结局：可被客观、准确测量的3）现有条件下，最适合观察、测量的结局•对效应指标观察的规定正确的观察方法、观察标准、观察时间、观察间隔、观察次数、观察期限、记录方法等（五）确定样本量1.计量资料样本量的估计2222dZZNN：样本量σ：估计的标准差d：试验组和对照组的均数差值α：检验的显著性水平β：第二类错误的概率Zα：α水平相应的标准正态分布临界值Zβ：β水平相应的标准正态分布临界值（五）确定样本量2.计数资料样本量的估计221222111112PPPPPPZPPZNP1:对照组结局事件发生率；P2:试验组结局事件发生率；P：（P1+P1)/2（五）确定样本量注意1.N是一组人群的大小2.据需要确定α和β的大小3.适当增加样本量10%～15%（五）确定样本量•影响样本量大小的主要因素：①试验组与对照组差异的大小（率差、均数差）②结局事件在研究人群中的发生率（计数资料）③标准差（计量资料）④检验的显著性水平α和检验效能1-β⑤单/双侧检验与设计类型（详见医学统计学）（六）随机分组——所有对象都有相等的机会被分配到试验组或对照组中。目的：保持非处理因素在对照组与试验组间均衡，使各组间具有可比性,减少或消除选择偏倚和混杂偏倚。（六）随机分组常用随机分组方法：1.简单随机化（simplerandomization)2.区组随机化（blockrandomization）3.分层随机化（stratifiedrandomization）1.简单随机化表120个研究对象的随机分组编号随机数从小到大顺序分组编号随机数从小到大顺序分组1236A11092A23411B127918B3279A134915B48519B147417B5133A15164A69920B163210A7248A17237A84413B18021A94914B195716B10185A203512B随机数字法简单，但小样本时容易出现各组研究对象数量不等。（六）随机分组2.区组随机化特征相近的对象作为一个区组，将全部研究对象分成例数相等的若干区组，每个区组内再随机分组。表218个研究对象的区组随机化的分组结果区组编号随机数从小到大顺序分组区组编号随机数从小到大顺序分组117316丙41053甲123711乙428817丙13319甲436915乙21041甲515813乙22052乙52287甲236914丙539918丙31308丙613510乙32166乙62074甲33095甲634412丙既保证了各组人数相等，又保证了随机化。（六）随机分组3.分层随机化按可能产生混杂作用的临床特点将研究对象分若干层，每层再随机分组。•例：研究慢性心房纤颤复律后用抗心律失常药物维持治疗的效果。慢性心房纤颤患者分层随机分组示意图（七）设立严格的对照设立对照的意义1）区分疾病的自然进程与临床治疗效果。2）确定治疗的毒副作用和疾病的并发症。3）消除非实验因素干扰引起的偏倚。（六）设立严格的对照对照的类型1.标准对照（阳性对照、有效对照、积极对照)以现行最有效或最常用的治疗方法为对照不引发伦理学争论应用最广对照的类型2.安慰剂对照(阴性对照）安慰剂：感官性状与试验药物相似但没有特异效应的物质。满足对照组对治疗的心理要求存在伦理学问题要求安慰剂无害，且在所研究的疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对病情无影响时才使用。对照的类型3.交叉对照一般应用于研究药物应用先后顺序对治疗效果的影响，以及研究药物最佳配伍。仅适用于病程长且病情稳定的疾病。对照的类型4.互相对照5.自身对照6.空白对照7.历史性对照8.非随机同期对照9.潜在对照四、设计与实施（八）盲法（blindmethod）的应用概念：实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为与决定干扰试验结果。目的：消除一方或多方的主观因素、心理因素对试验结果评价的干扰。分类：单盲、双盲、三盲1.单盲（singleblind）——研究对象不知道分组情况和所接受的处理，但观察者和资料收集分析者知道。优点：1）可以避免研究对象主观因素对研究结果的影响。2）易实施，便于观察和处理研究对象在研究过程中出现的异常情况，保障研究对象的安全。缺点：不能避免来自观察者的偏倚。2.双盲（doubleblind）——研究对象和观察者都不了解试验分组情况和干预情况，由研究设计者安排和控制全部试验。优点：避免研究对象和观察者的主观因素的影响。缺点：方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理。3.三盲（tripleblind）——研究对象、观察者和资料整理分析者均不了解分组的情况和治疗措施情况，只有研究者委托人员或药物制造者知道，直到试验结束才公布分组和处理情况。理论上可以完全消除各方面主观因素的影响，但实际实施起来很困难。•为了排除心理因素、主观因素对疗效研究的影响，盲法和安慰剂是两个必不可少的技术。•盲法是使用安慰剂的前提条件和基础，安慰剂不能单独使用，必须与盲法合用。•盲法有时单独使用，更多是与安慰剂合用。非盲法试验，又称开放试验（opentrial）——研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标的临床试验。优点:易于设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理。缺点:容易产生偏倚（九）确定观察期限根据研究目的和疾病的自然史特点，明确开始观察和终止观察的日期。（十）质量控制（尽可能遵循RCT设计的一般性原则）实验措施的标准化•使用统一的措施、方法和标准•指标有特异性、能客观衡量•统一培训调查员，按统一的方法和标准进行观察•在正式实验前要进行必要的检查和考核•其它科学的质量控制措施（十）质量控制减少和处理以下几类研究对象：1.已经入选的不合格的研究对象2.自动退出研究的病人3.根本没有接受治疗或交换组间治疗的病人4.失访的病人1.已经入选的不合格的研究对象研究对象不符合入选标准，取消会引起样本数量减少和偏倚。•研究者对实验组往往观察仔细，因此实验组中的不合格者比较容易发现，如果取消则造成实验组被取消的人数多于对照组。•研究者对某些研究对象的反应的观察与判断可能有倾向性，对效果差的可能特别注意，因此，更易于从中发现其不符