第三章-病因与病因推断

第三章病因与病因推断本章内容•病因的概念和类型、病因模型•病因的分类及研究步骤和方法•病因研究中的逻辑推理方法•流行病学研究中的偏倚及其控制•因果关联的推断标准•因果关联的推论过程•第一节病因的概念和病因模型鬼神、上帝、天意木金水火土人活的传染物Lilienfeld的病因定义迷信阶段朴素唯物主义阶段生物学病因的萌芽对病因的认识病原微生物单一病因说多病因说单一病因学说多病因学说一、病因的定义和类型病因(causeofdisease)就是那些能使人群某病发病概率增加的因素，当其中的一个或多个因素不存在时，人群中发生该疾病的概率就下降。——Lilienfeld流行病学一般将病因称为危险因素（riskfactor），包括化学、物理、生物、精神心理、遗传、行为、社会等方面的因素。LilienfeldAM.（1920-1984）•必要病因（necessarycause）——引起某种疾病发生必须具备的条件。一旦该因素缺乏，疾病就不会发生。•充分病因（sufficientcause）——导致疾病发生的最低限度的条件。•促成病因（contributoryfactorofcause）——某因素存在时可能导致某病发生的概率增加，但该病发生并非一定具有该因素,则该因素称为该病的促成病因。二、病因模型1.三角模型2.轮状模型3.病因网模型三角模型宿主病原环境流行病学三角1.来自传染病的研究2.三要素等量齐观3.不适合于慢性病轮状模型1.环境的多样性2.宿主中强调遗传核生物社会理化宿主核病因网模型•病因链：不同的致病因素与疾病之间构成不同的连接方式。矿工接触矽尘矽肺肺功能衰竭死亡•病因网：多个病因链交互连接形成病因网1.表达清晰具体，系统性强2.能很好地阐述复杂的因果关系•糙皮病（癞皮病，玉蜀黍皮疹）典型症状：3D症状(皮炎、腹泻、痴呆)•是由于烟酸（尼克酸，VPP）和色氨酸缺乏导致的营养缺乏病癞皮病皮炎表现•糙皮病见于以玉米或高粱为主食的地区玉米和高粱中的烟酸主要是结合型的，不能被人体吸收利用。食物中的色氨酸可以在体内转化为烟酸，但玉米和高粱中色氨酸含量低。人体所需烟酸与消耗能量有密切关系。玉米传入贫困玉米单一种植冬藏食物量少质差春末夏初食物匮乏玉米主食、偏食植物蛋白匮乏动物蛋白少或无农活增多户外劳动过度劳累尼克酸需求增加日晒增加局部摩擦糙皮病皮炎非食物因素（酒精中毒）其他营养缺乏尼克酸、色氨酸缺乏糙皮病糙皮病病因网模型第二节病因的分类及研究方法一、病因的分类根据来源分：宿主因素环境因素二、病因研究的步骤与方法发现病因线索提出病因假设检验和验证假设病因推断描述性研究（或根据已有知识）病例对照研究、队列研究实验性研究排除偏倚因果推断标准逻辑推理方法Mill准则•注意：描述中有分析，分析中有描述，二者常交替应用，相互依托，不可过于机械理解！流行病学研究实例1951-1961年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四肢缺损，故称为“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。当时即引起医学界的关注。1959年前很少有记录，之后有较多的记录，1960年明显增加。1961年开始怀疑与反应停有关。短肢畸形的孩子们1.描述性研究国家反应停销售量(公斤)短肢畸形例数奥地利2078比利时25826英国5769349荷兰14025挪威6011葡萄牙372瑞士1136德国300995000假设：服用反应停与短肢畸形有联系2.病例对照研究畸形儿的母亲正常儿的母亲病例组对照组孕期用过反应停时间过去现在假设：服用反应停与短肢畸形有联系5090孕期用过反应停时间342X2=69.40,P0.001,OR=93.568.0%2.0%过去现在畸形儿的母亲正常儿的母亲暴露组非暴露组孕期服用反应停孕期未服用反应停短肢畸形的发病率时间现在将来3.队列研究暴露组怀孕后0-8周用过非暴露组随访观察短肢畸形的发生情况2421485105142.0%0.2%发病率时间P0.001，RR=175,AR=41.76%短肢畸形现在将来19581959196019611962年份2010515010050短肢畸形的例数反应停的销售量德国的反应停销售量与短肢畸形的时间分布4.干预研究1961年12月后西德市场停止出售反应停第三节因果推断的逻辑方法•假设演绎法•MILL准则——从假设演绎导出具体的证据，然后用观察或实验检验这个证据，如果证据成立，则假设就可能成立。假设：HBV持续感染可以引起原发性肝癌。则：肝癌组HBV感染率高于对照组；HBV感染队列肝癌发生率高于对照；控制HBV感染后，人群肝癌的发生率下降。一、假设演绎法二、MILL准则1.求同法2.求异法3.共变法4.类推法5.排除法1.求同法（异中求同法）不同事件之间找共同点。2.求异法（同中求异法）相似事件之间找不同点。19581959196019611962年份2010515010050短肢畸形的例数反应停的销售量德国的反应停销售量与短肢畸形的时间分布3.共变法：某因素出现频率波动时疾病频率或强度也发生变化。4.类推法：所研究的疾病的分布特征与病因已清楚的某疾病的分布特征相似，则推测两种疾病的病因可能相同。5.排除法：产生几个假设，逐一排除。第四节因果关系的推断流行病学研究的主要任务之一是研究和探讨疾病发生的病因，即研究某暴露与疾病的因果联系（因果关联）。研究结果能反映真实情况吗？一、误差（error）——研究的结果（测量值）与真实情况（真实值）之间的差异。随机误差系统误差（一）随机误差（randomerror）——也称机遇误差/偶然误差，指由于样本与总体之间因被测定的生物学现象（或指标）的随机变异，以及测量方法本身的随机变异等而存在一定的差别，从而导致实测值（样本）与真实值（总体）之间出现的差异。（二）系统误差（systematicerror）——又称偏倚（bias），指在流行病学研究的各个环节中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，使研究结果系统地偏离真实值。样本大小误差随机误差系统误差随机误差与系统误差的区别随机误差系统误差产生原因1.个体内生物学变异1.研究方法的不同2.个体间生物学变异2.研究条件的不同3.测量或观察方法不同3.测量方法本身的随机变异4.测量工具的不同5.人为因素6.混杂因素的影响大小和方向无固定的大小和方向有固定的大小和方向分布正态分布偏态或呈线性分布是否可消除否是增加样本量的作用降低没有作用评价指标可靠性或精确度真实性•随机误差的控制方法1）改善研究设计和改进抽样方法2）增加样本量,重复测量3）改善测量方法或工具4）统一调查时间或被调查者的生理状态•偏倚的控制方法针对性措施二、偏倚的种类与控制•选择偏倚•信息偏倚•混杂偏倚——由于选择研究对象的条件限制或方法不当，使入选的研究对象与未入选者之间在暴露或疾病有关特征上存在差异而导致研究结果偏离真实情况。（一）选择偏倚（selectionbias）研究样本不能代表目标人群•产生阶段：设计阶段、随访阶段常见的选择偏倚•入院率偏倚/伯克森偏倚•检出征候偏倚•现患-新发病例偏倚/奈曼偏倚•无应答偏倚•志愿者偏倚•失访偏倚•易感性偏倚•排除偏倚•时间效应偏倚入院率偏倚（admissionratebias）/伯克森偏倚(Berksonbias)——指利用医院就诊或住院病人作为病例对照研究对象时，由于病例和对照的就诊率或入院率不同而导致的偏倚。皮肤癌患者非皮肤癌患者合计患高血压1000900010000未患高血压40003600040000合计50004500050000OR=1例：某社区人群高血压现患率和皮肤癌现患率都很高。高血压是否为皮肤癌的危险因素？社区病例对照调查统计表皮肤癌患者外伤骨折患者合计患高血压32287409未患高血压80890898合计11301771307OR=0.41医院病例对照调查统计表深入分析发现，该人群高血压、皮肤癌和外伤骨折的现患率分别为20%、10%和5%。在医院调查期间，高血压、皮肤癌和外伤骨折到医院的就诊的概率分别为15%、20%和5%。检出征候偏倚（detectionsignalbias）——又称检出偏倚，指某因素虽与要研究的疾病无关，但可引起该疾病的症状或体征，从而促使患者早就诊，提高了早期病例检出率，过高地估计了暴露程度而导致的偏倚。更年期服用雌激素与子宫内膜癌间的关系雌激素服用史肿瘤科妇科患者(%)非患者(%)合计患者(%)非患者(%)合计有45(62.5)7(6.0)5259(39.9)42(28.4)101无72(37.5)110(94.0)18289(60.1)106(71.6)195合计117117234148148296OR9.82(95%CI：4.20,22.98)1.67(95%CI：1.03,2.72)在同一个医院的肿瘤科和妇科分别选择研究对象，其研究结果却存在很大的差异？分析：•在肿瘤科，这些患者服用雌激素后出现子宫出血症状而会到医院就诊，从而能发现人群中的子宫内膜癌病人，且多为早期病人。用早期病人作病例的部分，实际上是在暴露者中选取的；而不服用者，无出血症状，从而不易及早被诊断出来，因而能得出两者之间较强关联的结论。•在妇科，这些患者多数接受常规妇科检查，一般不会考虑到肿瘤的影响，该科病人可能多为中晚期的子宫内膜癌患者。现患-新发病例偏倚（prevalence-incidencebias）/奈曼偏倚(Neymanbias)•现患病例：不包括死亡病例和较多病程短的病例•新发病例：可观察到各种类型的病例无应答偏倚（non-respondentbias）——因各种原因未回答问题造成的偏倚。志愿者偏倚（volunteerbias）——因主动报告的原因与研究结果有关联引起的偏倚。失访偏倚(losstofollow-upbias)•只存在于随访性的研究中——样本人群与总体人群之间或与对比人群之间对所研究疾病的易感性不同引起的偏倚。健康工人效应偏倚——在研究某些职业暴露的危害而以一般人群作参比时，由于职业工人相对于一般人群易感性低，从而降低了暴露因素与疾病之间的真实联系。易感性偏倚（susceptibilitybias）排除偏倚（exclusivebias）——因排除对研究因素有禁忌者、不依从者、拒绝参加者等引起的偏倚。时间效应偏倚（timeeffectbias）——许多疾病尤其是慢性病从开始接触暴露因素到发病需要很长时间。在潜伏期内，那些潜在的病例被错误地认为是非病例而入选对照组，从而使结果产生偏倚。1.研究设计实施中应尽量避免随机抽样、明确研究对象的纳入标准、统一疾病诊断和监测程序、选择多种来源的病例与对照，尽可能选择新发病例等。2.调查过程中尽量避免失访、漏查、无应答。3.在分析和做结论时要慎重。选择偏倚的控制措施：（二）信息偏倚（informationbias）•——也叫观察偏倚，错分偏倚，指来自于测量或资料收集方法的问题，使得获取的资料存在系统误差。信息偏倚的种类•回忆偏倚：记忆失真或回忆不完整•报告偏倚：有意夸大或缩小•诊断怀疑偏倚•暴露怀疑偏倚•测量偏倚信息偏倚的后果——错分——即个体被纳入不正确的分组中。•错分可能导致错分偏倚。当RR’=RR或OR’=OR时，不产生偏倚无差异错分偏倚差异错分偏倚•无差异错分偏倚——比较组间暴露或结局指标测量的系统误差的大小和方向相同或相似，实质为错误的分类方法以同样的概率分别实施于要比较的两组人群。非差异错分偏倚会减弱暴露与结局之间的效应联系，但不改变联系的方向。OR=（60X60）/（40X40）=2.25OR’=（48X68）/（52X32）=1.78•差异错分偏倚——比较组间暴露或结局指标测量的系统误差的大小和方向不同，实质为错误的分类方法以不同的概率分别实施于要比较的两组人群。差异错分偏倚会改变暴露与结局之间的效应联系强度甚至方向。OR=（60X60）/（40X40）=2.25OR’=（60X68）/（40X32）=3.19信息偏倚的控制：1.设计阶段尽量选用客观的指标、明确的定义2.资料收集前