3.病毒性肝炎-传染病学

南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心南方医院感染内科张小勇《热带病学》第二版第三章病毒感染性疾病病毒性肝炎（ViralHepatitis)第九节•P63E-mail:[e-mail]南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心2HippocratesEpidemicJaundice,knownalreadyinacientGreece南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心3病毒性肝炎：是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。临床上以乏力、食欲不振、肝肿大和肝功能异常为其特点，部分病例出现黄疸，无症状感染多见。概述病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高，危害大!南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心VH---inflammationintheliverHEstaining,200XHBcAgIHC,200XBasicpathologicalchangesdegenerationnecrosisinflammatorycellsinfiltrationfibrosis,proliferation南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心5ReplicationInfectionAcuteHBVChronicHBVClearancePersistenceHCCCirrhosisDeathTranspla-ntationResolutionHepatitisVirusChronicAcute南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心6内容提要病原学流行病学发病机制病理生理病理解剖临床表现与并发症实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预后与预防南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心7病原学肝炎病毒的类型:甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)戊型肝炎病毒（HEV）巨细胞病毒，EB病毒，单纯疱疹病毒等不在病毒性肝炎的范畴内南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心8甲型肝炎病毒（HAV）HAV属于微小RNA病毒（Picornavirus）科的嗜肝RNA病毒属（Heparnavirus），HAV是该属仅有的一个种。HAV直径27~32nm，无包膜，球形，20面体对称单股正链线状RNA，约7.5kb。7个基因型，我国为I型。HAV图HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心9甲型肝炎病毒（HAV）抵抗力：较强，耐酸碱，在贝壳类动物、污水、淡水、海水和泥土中能生存数月。对热和紫外线敏感。仅有一个血清型和一个抗原抗体系统：–抗HAV-IgM:诊断HAV急性感染的指标–抗HAV-IgG:保护性抗体南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心10SerologicCourseofAcuteHepatitisAVirusInfection南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心11乙型肝炎病毒（HepatitisBVirus）11Prof.BaruchS.Blumberg(1925-2011)HewinNobelPrizeinmedicinein1976forthediscoveryof“Australiaantigen”in1965A.Suk-FongLok.JournalofViralHepatitis,2015.FormemoryofDr.Blumberg南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心12嗜肝DNA病毒科（Hepadnavirus）•正嗜肝DNA病毒属：•乙型肝炎病毒（HBV）•土拨鼠肝炎病毒（WHV);•地松鼠肝炎病毒（GSHV）•禽嗜肝DNA病毒属：•鸭乙型肝炎病毒（DHBV)南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心13乙型肝炎病人或携带者的血清中有３种颗粒：–小球形颗粒：直径15～25nm–管形颗粒：直径22nm、长50～230nm–大球形颗粒：直径42nm大球形颗粒(Daneparticles)管形颗粒小球形颗粒图HBV三种颗粒，电镜，负染×120000形态及生物学特征南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心14图Dane颗粒示意图Dane颗粒•包膜：含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪•核心：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg。•有感染性！南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心15•小球形颗粒最多，Dane颗粒最少南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心16基因组结构及编码蛋白HBcAg,HBeAgPolymerasePre-s1PreS2HBsAg•AmemberoftheHepadnaviridae•Partiallydouble-strandedcircularDNAvirus,3.2kb•Fouropenreadingframes(ORF)codedontheminusstrand:C,S,X,andPregion:1.Sregions:encodepre-s1,pre-s2andHBsAg.2.Cregionincludespre-CandCgene,encodeHBeAgandHBcAg3.XregionencodesHBxAg4.PregionencodesDNApolymeraseChenWN,OonCJ.FEBSLetters453237-242(1999)Hunt,etal.,Hepatology,31,5,1037-1044(2000)LeeWM.TheNewEnglandJournalofMedicine,337,24,1733-1745(1997)HBVHBx南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心17图HBV在肝细胞中的复制周期NTCP：牛磺胆汁酸钠共转运多肽南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心18GlobaldistributionofgenotypesPre-S1,Pre-S2,HBsAg,–前S蛋白有很强的免疫原性，感染所需要。–HBsAg决定血清型：a;d/y;w/rHBeAg,HBcAg,HBVP–HBeAg与免疫耐受相关。–P蛋白兼具DNA聚合酶、RNA酶H等功能HBx–反式激活作用，参与HCC发生。基因组结构及编码蛋白南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心19HBVGenotype南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心20乙肝抗原抗体系统HBsAg:有抗原性，无传染性意义：诊断；制备疫苗；流行病调查抗-HBs:保护性抗体HBcAg:HBV复制的标志抗-HBcIgM:急性期；慢性肝炎急性发作（病情活动）抗-HBcIgG:低滴度提示既往感染高滴度提示HBV复制单独阳性见于窗口期；水平HBV感染南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心21乙肝抗原抗体系统HBeAg:病毒复制，传染性强HBeAg转阴，HBV-DNA阳性，为前C区1896位点突变抗-HBe:疾病恢复期；传染性降低；南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心22抵抗力：抵抗力强：耐受60℃4小时及一般消毒剂。100℃10分钟，65℃10小时可灭活。30～32℃可保存6个月，-20℃可保存15年。高压蒸气消毒可灭活!对0.2%苯扎溴铵，0.5%过氧乙酸敏感。南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心23曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。黄病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒属。球形颗粒，30~60nm，外有脂质外壳、囊膜和棘突结构，内有核心蛋白和核酸组成的核衣壳。丙型肝炎病毒（HCV）图HCV示意图南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心24基因组结构单股正链RNA，全长约9.4kb7种基因型，我国以1b型为主。10种蛋白。5’UTR最保守，用于PCR诊断。南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心25HCV的血清标记HCVAg与抗HCV：抗HCV不是保护性抗体，是HCV感染的标志。–抗HCV-IgG：有助诊断；传染性；无保护性；长期存在–抗HCV-IgM:肝炎急性期；慢性感染的病毒复制期HCVRNA：病毒感染和复制的直接标志抵抗力：一般，对有机溶剂敏感，10%氯仿、煮沸、紫外线可灭活；血制品中的HCV可用干热80度72小时或加变性剂灭活。南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心26HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）δ病毒属。球形，直径35～37nm，由HBsAg包裹。病毒基因组（单股环状闭合负链RNA，约1.7kb）缺陷病毒，与HBV重叠感染或同时感染。只有一个抗原抗体系统：HDAg出现在血中数日，急性感染；抗-HDVIgM30～40d急性感染；抗-HDIgG慢性感染；HDVRNA是诊断HDV感染最直接的证据丁型肝炎病毒（HDV）南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心27野田村病毒科（Nodaviridae）中的戊型肝炎病毒属。HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，直径27～34nm，20面体。单股正链RNA，全长约7.5kb，3个ORF。抗原抗体系统：抗HEV-IgM：急性或近期感染，3个月阴转抗HEV-IgG:近期感染或既往感染碱性环境下较稳定，对高热、氯仿、氯化铯敏感戊型肝炎病毒（HEV）图HEV电镜图，呈晶格状排列南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心28HAVHBVHCVHDVHEV归属嗜肝RNA病毒科嗜肝DNA病毒科黄病毒科沙粒病毒科野田村病毒科结构无包膜球形核衣壳（27～32nm）包膜：HbsAg核心：HBcAg、HBeAg、DNA、DNA-P（Dane颗粒42/27nm）包膜核心（55nm）缺陷病毒(依赖HBsAg复制）（36nm）(同HAV）(32～34nm)基因组(Kb)RNA（7.5）单股线状正链DNA（3.2）双股环状有缺口负链上四个ORF10个亚型RNA（9.4）单股线状正链UTR-编码区(S/NS)-UTR6个基因型RNA（1.7）单股环状负链RNA（7.5）（同HAV）编码区三个ORF五种肝炎病毒南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心29五种肝炎病毒的共同特点：除HBV属DNA病毒外，其余均属RNA病毒；除HBV有3个主要抗原抗体系统外，其余只有一个抗原抗体系统；HAV和HEV无包膜，在肝细胞内复制，通过胆汁从粪便排出；抵抗力较强，耐冷和干燥、一般浓度消毒剂无效。南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心30内容提要病原学流行病学发病机制病理生理病理解剖临床表现与并发症实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预后与预防南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心31各种病毒性肝炎在中国的流行率HAV：～８０％（抗ＨＡＶ阳性）HBV:全世界2.4亿，我国约9300万，占７.１８％HCV:全世界1.7亿，我国约4000万，占３.２％HDV:人群流行率约１％HEV:人群流行率约１７％南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心32HBV感染现状HBsAgPrevalence7%-High2-7%-Intermediate2%-Low•全国，HBV感染率为50%•全国，HBsAg阳性率7.18%•广东,HBsAg阳性率10-17%•乙型肝炎病人约2000万•HBV相关疾病年死亡人数30-50万南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心33传染源HAV:急性感染病人;亚临床感染者HEV:急性感染病人;亚临床感染者;HEV的动物宿主：猪、鹿HBV：病人和病毒携带者HCV：病人和病毒携带者HDV：病人和病毒携带者南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心34传播途径HAV和HEV粪口途径密切接触传播HBV、HCV、HDV输血和注射传播母婴传播密切接触传播性接触传播南方医科大学南方医院感染内科&肝病中心35母婴传播经破损的皮肤和黏膜传播：未严格消毒的医疗器械、注射器(Ⅱ-2)侵入性诊疗操作和手术(Ⅱ-2)静脉内滥用毒品(Ⅰ)修足、纹身、扎耳环孔(Ⅲ)医务人员工作中的意外暴露(Ⅲ)共用剃须刀和牙刷等(Ⅲ)性接触传播：多个性伴侣者，HBV感染危险性增高(Ⅰ)血和血制品：对献血员筛查HBsAg后显著降低HBV感染的传播途径HepatitisB.WorldHealthWHOWebsi