阿尔茨海默病诊疗方案

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的50～70％。目前认为AD在痴呆阶段之前还存在一个极为重要的痴呆前阶段概述临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认视空间能力损害抽象思维和计算力损害人格和行为的改变等概述65岁以上老年人AD患病率在发达国家约为4%～8%，我国约为3%～7%，随着年龄的增长，AD患病率逐渐上升女性高于男性流行病学发病危险因素低教育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸、血管因素流行病学分类散发性AD（SAD）家族性AD（FAD）家族性AD为常染色体显性遗传病因及发病机制家族性AD位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）基因突变位于14号染色体的早老素1（presenilin1,PSEN1）基因突变位于1号染色体的早老素2（presenilin2,PSEN2）基因突变病因及发病机制散发性AD载脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）基因，APOEε4携带者是散发性AD的高危人群其它危险因素包括：低教育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸、血管病因素等病因及发病机制AD发病机制，现有多种假说：1.β-淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说Aβ的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件2.Tau蛋白假说过度磷酸化的Tau蛋白导致神经元纤维缠结，破坏神经元及突触的正常功能3.神经血管假说脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且Aβ清除能力下降，导致认知功能损害病因及发病机制AD发病机制，现有多种假说：4.其他细胞周期调节蛋白障碍氧化应激炎性机制线粒体功能障碍病因及发病机制大体病理脑的体积缩小和重量减轻脑沟加深、变宽脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩明显病理图14-1阿尔茨海默病脑组织冠状切面双侧海马明显萎缩，海马旁回变窄，侧脑室相应扩大病理组织病理学改变1.神经炎性斑（neuriticplaques,NP）2.神经原纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFTs）3.神经元缺失和胶质增生神经生化改变大脑皮质和海马区乙酰胆碱水平的降低病理图14-2阿尔茨海默病脑内病理表现NP：神经炎性斑；NFT：神经原纤维缠结NPNFT病理AD隐袭起病，持续进行性发展临床症状可分为两方面：1.认知功能减退2.非认知性神经精神症状其病程演变大致可以分为痴呆前阶段痴呆阶段临床表现痴呆前阶段轻度认知功能障碍发生前期（pre-mildcognitiveimpairment,pre-MCI）轻度认知功能障碍期（mildcognitiveimpairment,MCI）临床表现痴呆阶段1.轻度主要表现是记忆障碍首先近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退视空间障碍疲乏、焦虑和消极情绪人格障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑临床表现临床表现痴呆阶段2.中度记忆障碍继续加重工作、学习新知识和社会接触能力减退逻辑思维、综合分析能力减退、言语重复、计算力下降明显的视空间障碍痴呆阶段2.中度行为和精神异常人格改变局灶性脑部症状有时可有癫痫、强直－少动综合征临床表现临床表现痴呆阶段3.重度前述各项症状逐渐加重情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、卧床，与外界接触能力丧失四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍全身并发症1.实验室检查血、尿常规、血生化检查均正常CSF检查可发现Aβ42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高2.脑电图早期脑电图改变主要是波幅降低和α节律减慢病情进展，可逐渐出现较广泛的θ活动晚期则表现为弥漫性慢波辅助检查3.影像学CT检查见脑萎缩、脑室扩大头颅MRI检查，特别是双侧颞叶、海马萎缩SPECT和PET检查，可见顶叶、颞叶和额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低使用各种Aβ标记配体（如PIB、AV45等）的PET成像技术可见脑内的Aβ沉积辅助检查正常AD图14-4MRI检查辅助检查图14-5双侧颞叶、海马萎缩（MRI）辅助检查图14-6PET检查顶叶、额叶、颞叶和海马区血流和代谢降低辅助检查4.神经心理学检查认知评估领域应包括：定向力记忆功能言语功能应用能力注意力知觉（视、听、感知）执行功能辅助检查临床上常用的工具：（1）总体评定量表•简易精神状况检查量表（MMSE）•阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）•长谷川痴呆量表（HDS）•Mattis痴呆量表•认知能力筛查量表（CASI）等辅助检查临床上常用的工具：（2）分级量表•临床痴呆评定量表（CDR）•总体衰退量表（GDS）辅助检查临床上常用的工具：（3）精神行为评定量•表痴呆行为障碍量表（DBD）•汉密尔顿抑郁量表（HAMD）•神经精神问卷（NPI）（4）用于鉴别的量表Hachinski缺血量表辅助检查图14-7AD患者画图平面正方形能完成，立方体、房子和树不能完成，无形状和结构辅助检查5.基因检查有明确家族史的患者可进行基因检测，突变的发现有助于确诊辅助检查检测的基因包括APP基因PSEN1基因PSEN2基因辅助检查1.AD痴呆阶段的临床诊断标准（1）很可能的AD痴呆1）核心临床标准：①符合痴呆诊断标准；②起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现；③有明确的认知损害病史；④表现为遗忘综合征（学习和近记忆下降，伴1个或1个以上其他认知域损害），或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）诊断—2011年AD的诊断标准诊断—2011年AD的诊断标准1.AD痴呆阶段的临床诊断标准（1）很可能的AD痴呆2）排除标准：①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；②有路易体痴呆的核心症状；③有额颞叶痴呆的显著特征；④有原发性进行性失语的显著性特征；⑤有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，或用药证据诊断—2011年AD的诊断标准1.AD痴呆阶段的临床诊断标准（1）很可能的AD痴呆3）支持标准：①在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据；②找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据诊断—2011年AD的诊断标准1.AD痴呆阶段的临床诊断标准（2）可能的AD痴呆有以下任一情况时，即可诊断1）非典型过程：符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1和4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足1.AD痴呆阶段的临床诊断标准（2）可能的AD痴呆有以下任一情况时，即可诊断2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；②有路易体痴呆特征；③有引起进行性记忆和认知功能损害的其他神经系统疾病，或非神经系统疾病，或用药证据诊断—2011年AD的诊断标准2.AD源性MCI的临床诊断标准（1）符合MCI的临床表现：由患者主诉，或者知情者、医生发现的认知功能改变一个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损日常生活能力保持独立性未达痴呆标准诊断—2011年AD的诊断标准2.AD源性MCI的临床诊断标准（2）发病机制符合AD的病理生理过程排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍有纵向随访发现认知功能持续下降的证据有与AD遗传因素相关的病史诊断—2011年AD的诊断标准1.生活护理2.非药物治疗3.改善认知功能的药物1）改善认知功能，①胆碱能制剂；②NMDA受体拮抗剂；③脑代谢赋活剂2）控制精神症状4.支持治疗治疗AD病程约为5～10年，少数病人可存活10年或更长的时间，多死于肺部感染、泌尿系感染预后