肝硬化门静脉血栓管理专家共识(2020年,上海) 中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组

!,-./0!肝硬化门静脉血栓管理专家共识（２０２０年，上海）中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组关键词：肝硬化；门静脉；静脉血栓形成；共识中图分类号：Ｒ５７５．２　　　文献标志码：Ｂ　　　文章编号：１００１－５２５６（２０２０）１２－２６６７－０８Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｆｏｒｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐｏｒｔａｌｖｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｉｎｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ（２０２０，Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＤｉｓｅａｓｅＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ，ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＫｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ；ｐｏｒｔａｌｖｅｉｎ；ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ；ｃｏｎｓｅｎｓｕｓＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２０．１２．００７收稿日期：２０２０－１１－１５；修回日期：２０２０－１１－１５通信作者：谢渭芬，电子信箱：[e-mail]；王吉耀，电子信箱：[e-mail]；刘玉兰，电子信箱：[e-mail]；祁兴顺，电子信箱：[e-mail]；杨玲，电子信箱：[e-mail]　　门静脉血栓（ｐｏｒｔａｌｖｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ＰＶＴ）是指门静脉主干和（或）门静脉左、右分支发生血栓，伴或不伴肠系膜静脉和脾静脉血栓形成。急性ＰＶＴ易导致肠系膜缺血，甚至肠坏死等严重不良结局；慢性ＰＶＴ可导致门静脉闭塞或门静脉海绵样变性，继发门静脉高压。肝硬化患者ＰＶＴ发病隐匿，常在体格检查或筛查肝癌过程中偶然被发现，需要与恶性肿瘤导致的癌栓鉴别。由于肝硬化本身存在凝血功能障碍和出血风险的矛盾，肝硬化ＰＶＴ患者的抗凝治疗难以实施。尽管越来越多的研究表明抗凝治疗可促进门静脉再通，改善肝功能，但肝硬化ＰＶＴ患者抗凝治疗的最佳时机和药物仍未确定。有些医院已将经颈静脉肝内门体分流术（ｔｒａｎｓｊｕｇｕｌａｒｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｐｏｒｔｏｓｙｓｔｅｍｉｃｓｈｕｎｔ，ＴＩＰＳ）用于肝硬化ＰＶＴ的治疗，但其具体适用人群有待商榷。迄今为止，国内外尚无专门针对肝硬化ＰＶＴ管理的指南或共识。因此，中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组牵头，邀请国内致力于该领域的相关专家共同参与讨论和修改，历时１年余，撰写完成本专家共识，以规范肝硬化ＰＶＴ的临床诊治。本专家共识重点参考并分析样本量大且有代表性的原创性研究和Ｍｅｔａ分析结果。１　肝硬化ＰＶＴ的流行病学共识意见１：ＰＶＴ是肝硬化的常见并发症之一。肝硬化患者ＰＶＴ患病率为５％～２０％［１－２］，年发病率为３％～１７％［３－６］。由于不同研究纳入肝硬化患者的性别、年龄、病因、临床表现、肝功能严重程度和诊断方法各异，报道的患病率和发病率差异也较大。在２项以Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈＡ级患者为主的队列研究中，ＰＶＴ的１年、３年累积发病率分别为４．６％、８２％及３．７％、７．６％［３－４］。在另外２项以Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈＢ或Ｃ级患者为主的队列研究中，ＰＶＴ的１年累积发病率分别为１６４％及１７．９％［５－６］。国内多中心、回顾性研究［７］表明，伴有急性失代偿事件的肝硬化患者ＰＶＴ患病率高于无急性失代偿事件的肝硬化患者（９．３６％ｖｓ５．２４％）。这些研究结果均表明ＰＶＴ是肝硬化患者的常见并发症，且与肝功能损害严重程度相关。２　ＰＶＴ对肝硬化预后的影响共识意见２：ＰＶＴ影响肝硬化患者预后。ＰＶＴ可能增加肝硬化患者远期死亡、出血、腹水、急性肾损伤及肝移植术后死亡的风险［８－９］。临床医师需结合ＰＶＴ分期、严重程度及范围评价其对肝硬化患者预后的影响。ＰＶＴ和肝功能不全的严重程度是影响肝硬化患者预后的潜在因素。Ｓｅｎｚｏｌｏ等［１０］发现抗凝治疗后未再通的ＰＶＴ仅增加了Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈＢ级与Ｃ级患者的病死率；而纳入Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈＡ级与Ｂ级患者的研究［３］显示，ＰＶＴ并不会增加肝硬化失代偿事件及死亡的风险。因此，ＰＶＴ可能主要影响肝功能较差的肝硬化患者的预后。若ＰＶＴ蔓延至肠系膜静脉，将增加肝硬化患者肝移植的手术难度。３　肝硬化ＰＶＴ的危险因素菲尔绍（Ｖｉｒｃｈｏｗ）静脉血栓形成的三要素包括血流缓慢、局部血管损伤和血液高凝状态［１１］，也适用于解释肝硬化ＰＶＴ的形成机制。３．１　门静脉血流速度降低共识意见３：门静脉血流速度降低与肝硬化ＰＶＴ风险密切相关。肝硬化患者肝内纤维组织增生、肝窦破坏、血管扭曲闭塞，导致入肝的门静脉血流速度降低。多项研究通过多普勒超声检查门静脉血流速度发现，若门静脉血流速度低于１５ｃｍ／ｓ，肝硬化患者发生ＰＶＴ的风险将增加１０～２０倍［５－６，１２］。非选择性β受体阻滞剂是肝硬化门静脉高压患者最常用的药物之一，可以降低门静脉血流速度，导致肝硬化ＰＶＴ发生风险增加４倍［１３－１４］。３．２　局部血管损伤共识意见４：脾切除术是我国肝硬化ＰＶＴ最常见的局部血管损伤因素。腹部手术是肝硬化ＰＶＴ形成最主要的局部血管损伤因素。脾切除术是国内最常用于治疗肝硬化门静脉高压和脾功能亢７６６２中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组．肝硬化门静脉血栓管理专家共识（２０２０年，上海）进的外科治疗方式［１５］，开腹或腹腔镜脾切除术后ＰＶＴ发生率约为２２％。脾切除术可导致ＰＶＴ发生风险增加１０倍以上［１６］。因此，对食管胃静脉曲张（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌｖａｒｉｃｅｓ，ＧＥＶ）伴脾功能亢进患者行脾切除术应特别慎重，术后需预防ＰＶＴ。３．３　易栓症共识意见５：遗传性易栓症可能不是我国肝硬化ＰＶＴ的主要危险因素，获得性易栓症可能是部分肝硬化患者发生ＰＶＴ的潜在危险因素。对于脾大但血小板计数正常或升高的肝硬化患者，建议筛查骨髓增殖性肿瘤的可能。易栓症是继发于止血缺陷的遗传性或获得性血液高凝状态［１７］。静脉血栓栓塞相关的遗传性易栓症的主要危险因素包括亚甲基四氢叶酸还原酶（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＭＴＨＦＲ）Ｃ６７７Ｔ基因突变、凝血因子ＶＬｅｉｄｅｎ突变及凝血酶原Ｇ２０２１０Ａ突变、遗传性抗凝蛋白（抗凝血酶、蛋白Ｃ及蛋白Ｓ）缺乏等［１８－２０］。相关Ｍｅｔａ分析证实，ＭＴＨＦＲＣ６７７Ｔ纯合突变、凝血因子ＶＬｅｉｄｅｎ突变及凝血酶原Ｇ２０２１０Ａ突变与肝硬化ＰＶＴ有关，而抗凝血酶、蛋白Ｃ及蛋白Ｓ缺乏与肝硬化ＰＶＴ并无显著相关性［２１－２３］。我国汉族人罕有凝血因子ＶＬｅｉｄｅｎ突变及凝血酶原Ｇ２０２１０Ａ突变，其对我国肝硬化患者ＰＶＴ的影响可能非常微弱［２４］。获得性因素包括骨髓增殖性肿瘤（真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化）、抗磷脂综合征、妊娠、产后、口服避孕药、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、高同型半胱氨酸血症等，也可能是肝硬化患者ＰＶＴ的潜在危险因素［２５］。尤其是伴有脾大但血小板计数正常或升高的肝硬化ＰＶＴ患者，应特别注意骨髓增殖性肿瘤的可能［２６］。３．４　炎症共识意见６：门静脉、腹腔和肠道炎症可能是肝硬化ＰＶＴ形成的重要危险因素。肝硬化患者常存在肠源性内毒素水平增高，其与肝硬化患者门静脉系统的凝血酶生成潜力增强有关，可导致血液高凝状态［２７－２８］。Ｈｕａｎｇ等［２９］发现，肝硬化合并ＧＥＶ的患者中，ＰＶＴ组的ＩＬ－６及ＴＮＦα水平均显著高于无ＰＶＴ组。４　肝硬化ＰＶＴ的影像学检查共识意见７：多普勒超声是诊断肝硬化ＰＶＴ的初筛影像学检查方法，增强ＣＴ和ＭＲＩ扫描有助于明确诊断。影像学检查可诊断和评估ＰＶＴ的分期、严重程度、海绵样变性侧支血管，这与肝硬化患者的预后和治疗方法的选择密切相关。主要的影像学检查手段包括多普勒超声、增强ＣＴ、ＭＲＩ和血管造影。多普勒超声检查简单、便捷，可作为肝硬化患者ＰＶＴ临床筛查及评估的首选方法。多普勒超声诊断ＰＶＴ的灵敏度为８９％～９３％，特异度为９２％～９９％［３０］。ＰＶＴ表现为管腔内高回声或等回声填充物，急性期可表现为血管腔扩张。多普勒超声还可用于测定门静脉血流速度；门静脉海绵样变性表现为门静脉周围多发小血管影。然而，多普勒超声检查结果常受到操作者诊断水平、腹水和气体的影响。ＣＴ和ＭＲＩ检查，尤其是门静脉重建，可用于进一步确诊ＰＶＴ，其对肠系膜静脉血栓和脾静脉血栓的诊断更具优势。ＰＶＴ表现为门静脉管腔内充盈缺损；新发ＰＶＴ在ＣＴ平扫和ＭＲＩ扫描下可表现为门静脉管腔内高密度影；门静脉海绵样变性在ＣＴ增强和ＭＲＩ扫描下表现为阻塞的门静脉周围有诸多细小、迂曲的侧支血管。ＣＴ检查还可评判肠缺血和肠坏死。门静脉直接或间接血管造影检查属于有创操作，目前很少用于ＰＶＴ的诊断，而主要用于血管介入治疗前的评估；此外，血管造影对附壁或部分性ＰＶＴ的诊断未必优于增强ＣＴ检查。５　肝硬化ＰＶＴ的诊断和病情评估共识意见８：根据慢性肝病病史和典型的影像学表现，可诊断肝硬化ＰＶＴ。对于影像学检查发现有ＰＶＴ，但肝硬化诊断证据不足者，肝脏穿刺活检是肝硬化最重要的诊断方法。需结合生物化学指标、血清甲胎蛋白水平、影像学特征和病理结果等，注意与非肝硬化ＰＶＴ和门静脉癌栓进行鉴别。５．１　诊断与鉴别诊断　通常根据慢性肝病病史和典型的影像学表现诊断肝硬化ＰＶＴ。首选影像学检查方法为多普勒超声，增强ＣＴ和ＭＲＩ检查也可确诊肝硬化ＰＶＴ，并确定血栓范围。对于影像学检查有ＰＶＴ表现，但肝硬化诊断证据不足者，肝静脉压力梯度测定和经颈静脉肝脏穿刺活检等是重要的诊断方法。肝硬化ＰＶＴ需要与非肝硬化ＰＶＴ和门静脉癌栓鉴别，常可通过临床病史、影像学特征和血清甲胎蛋白水平进行初步鉴别。门静脉癌栓常表现为门静脉扩张、血栓强化、新生血管、临近血栓的肿瘤形成或血清甲胎蛋白水平＞１０００ｎｇ／ｄｌ；若满足以上３个或３个以上表现，则考虑为门静脉癌栓，灵敏度为１００％，特异度为９４％，阳性预测值为８０％，阴性预测值为１００％［２５］。５．２　病情评估５．２．１　肝硬化ＰＶＴ的分期共识意见９：肝硬化ＰＶＴ的分期主要包括急性症状性和非急性症状性。共识意见１０：肝硬化患者发生急性腹痛，无论有无发热或肠梗阻，均应考虑急性症状性ＰＶＴ可能。确定ＰＶＴ分期对制定后续抗血栓治疗策略至关重要。肝硬化ＰＶＴ多是在常规影像学检查评估肝硬化严重程度或监测肝癌时偶然被发现，故常难以界定血栓形成时间。本共识并不推荐根据发病时间将肝硬化ＰＶＴ分为急性和慢性，而推荐根据是否存在ＰＶＴ相关的临床症状进行分期。肝硬化患者若存在急性腹痛（发病初期，症状与体征不一致）、恶心、呕吐等ＰＶＴ相关症状，则定义为急性症状性ＰＶＴ；若无相关症状，则定义为非急性症状性ＰＶＴ。建议肝硬化患者发生腹痛的时间＞２４ｈ，无论有无发热或肠梗阻，均应考虑急性症状性ＰＶＴ，均需进行影像学检查确诊；当伴有发热、畏寒，无论有无腹腔感染，推荐进行常规血液细菌培养。５．２．２　肝硬化ＰＶＴ的严重程度共识意见１１：肝硬化ＰＶＴ的严重程度主要包括附壁、部分性、阻塞性和条索化。Ｙｅｒｄｅｌ分级是当前最常用的ＰＶＴ分级系统［３１］，包括４个等级：（１）血栓占据门静脉管腔的５０％以内，伴或不伴轻度肠系膜静脉血栓；（２）血栓占据门静脉管腔的５０％以上或完全占据门８６６２临床肝胆病杂志第３６卷第１２期２０２０年１２月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３６Ｎｏ．１２，Ｄｅｃ．２０２０静脉管腔，伴或不伴轻度肠系膜静脉血栓；（３）门静脉和近端肠系膜静脉完全血栓；（４）门静脉、近段和远端肠系膜静脉完全血栓。Ｙｅｒｄｅｌ分级主要用于肝移植术前评估手术成功率及术后并发症风险，对于抗血栓治疗选择的价值有待商榷。ＢａｖｅｎｏⅥ共识［３２］提出了ＰＶＴ评估系统，但并非专注于评估肝硬化患者，而是将恶性肿瘤、非肝硬化、肝移植术后等诸多疾病状态均考虑在内。目前，国内有学者将肝硬化ＰＶＴ的严重程度分为附壁、部分性、阻塞性和条索化，这更加简易，贴近临床实践，且有助于治疗选择和预后评判。附壁ＰＶＴ指血栓占据门静脉管腔的５０％以下；阻塞性Ｐ