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1医学科研方法学2一、医学实验的基本要素处理因素、受试对象和实验效应。三要素缺一不可，如何正确选择三要素，是科研设计的关键。卡托普利肾性高血压患者动脉血压课题《卡托普利对肾性高血压患者的降压作用》处理因素受试对象实验效应3——是根据研究目的施加给受试对象并引起效应的因素。㈠处理因素一、医学实验的基本要素混杂因素——与“处理因素”相对应(同时出现)也能使受试对象产生效应的因素属于“非处理因素”，例如实验动物的性别、体重，实验时的季节、气温等。这些因素均可影响实验结果，它们混杂于处理因素之中，起了干扰作用。因此在确定处理因素的同时，应该根据专业知识与实验条件，找出重要的非处理因素，以便进行控制。4㈠处理因素受试对象——是处理因素作用的客体，又称实验对象。实质上他(它)所代表的就是根据研究目的而确定的观察总体。受试对象应满足两个基本条件：①对处理因素敏感；②反应必须稳定。㈡受试对象一、医学实验的基本要素例如观察某药物对高血压的疗效，一般情况重度高血压患者对药物不够敏感，而轻度患者本身血压波动较大，因此宜选择中度高血压患者为受试对象。同时受试对象还应具有明确的标准，例如，动物实验时，要求受试动物均为同种属、同性别、同体重、同窝者，因为这些条件可能影响试验结果，必须控制一致。5㈠处理因素㈡受试对象㈢实验效应——是处理因素作用于受试对象的反应和结果，它通过具体的观察指标来表达。一、医学实验的基本要素如果指标选择不当，未能准确的反应处理因素的作用，那么获得的研究结果就缺乏科学性，因此选择好观察指标是关系研究成败的重要环节。选择指标的依据是：指标应具有客观性、特异性、敏感性。6㈠处理因素㈡受试对象㈢实验效应⒈指标种类一、医学实验的基本要素定量指标——可以用具体的度量衡单位来表示的指标。定性指标——用绝对数或相对数来表示的指标。等级指标——按试验效应的程度分为若干等级，并计数各等级的个数。9㈠处理因素㈡受试对象㈢实验效应⒈指标种类一、医学实验的基本要素⒉客观性观察指标分主观指标与客观指标。⒊特异性与敏感性⒋准确度与精密度准确度——是指效应的观察值与真值的接近程度，说明观察有无系统误差；精密度——是指在重复测量或观察时，观察值与其平均值之间的接近程度，说明随机误差的大小。在选择观察指标时，应选准确度与精密度皆优的指标，若二者存在矛盾时，则优先考虑准确度。10准确度和精确度都好准确度差、精确度好准确度？、精确度差准确度和精确度都差11二、医学研究的基本原则随机化的原则设立对照的原则盲法的原则重复性原则均衡分配设立这些原则的目的是保证研究结果免受已知的或未知的偏倚因素的影响，使研究结果和结论更真实可靠。12㈠随机化原则随机化的实际含义——是指在实验对象的抽样、分组和实施过程中均应随机化。1.概念及用途具体体现：⑴抽样随机：每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。⑵分组随机：每个实验对象分到处理组和对照组的机会相同，以保证各处理组间实验对象尽可能均衡一致，以提高各组间的可比性。⑶实验顺序随机：每个实验对象接收处理先后的机会相同，以消除不平衡的实验顺序所产生的偏差。随机不是随意和随便。①动物分组：小鼠分组②病人分组：外科急腹症病人分别用保守治疗和手术治疗③病例结构变化：长期门诊观察病人13㈠随机化原则1.概念及用途⒉随机抽样的方法⑴抽签法简单易行⑵随机数字表法随机数字表是根据随机抽样的原理编制而成的。用途：①抽样研究和对患者、标本、实验动物等分组随机化；②对处理因素随机排列。表中各个数字都是彼此独立的，无论按上下、左右或斜向的顺序都是随机出现，因此可以从任意一处按任意方向的顺序进行使用。14例如：预定观察20例高血压患者，一组为实验组，一组为对照组。完全随机分配举例：两组样本分配编号1~1011~2021~3031~4041~50…………………………11573527337224536394094110764791440495496639600459811248508654482206347252822115652033299471111591291203136196489503071639336698561056797721302712904922236214369389412629708363519974205236870941150998601603031518870042315790120207234737173154080188633941889210…………………………若从第11行第1个数(57)开始，自左向右查找，凡遇到≤20的数记下，直至找出10个这样的数。凡重复数则舍去。将与这10个数相同编号的患者分在一组，余下的分在另一组。9，10，4，6，15，20，11，12，3，7为一组1，2，5，8，13，14，16，17，18，19为二组15㈡对照原则⒈空白对照与实验对照——是指不给任何处理或干预措施的对照。⑴空白对照例如：研究疫苗预防传染性肝炎的效果时，必须将疫苗预防的人群与不给任何预防措施的人群(空白对照组)比较传染性肝炎的发病率。16㈡对照原则⒈空白对照与实验对照——是指采用与实验组操作条件一样的干预措施。⑴空白对照①毒性实验操作对照：⑵实验对照作毒性试验时，对照组应用同样给药物途径给予溶媒。因为不论灌胃或注射，在技术不够熟练时，操作本身可能造成损伤甚至动物死亡。17动物实验如果进行外科手术时，对照组也应该进行与实验组相似的假手术，以排除手术创伤和感染造成的影响。例如：如果研究切除甲状腺对白细胞生成的影响，对照组也必须进行麻醉、切开、暴露甲状腺、缝合等手术操作，只是不切除甲状腺。②假手术对照：⒈空白对照与实验对照⑴空白对照①毒性实验操作对照：⑵实验对照㈡对照原则18㈡对照原则⒈空白对照与实验对照安慰剂：是用无药理活性的物质代替药物用于临床的一种实验对照。⑴安慰剂与安慰剂效应⒉安慰剂对照安慰剂可产生与药物相似的药理作用(镇静、镇痛、止咳等)与不良反应(头昏、乏力、嗜睡、头痛、视力模糊、口干、恶心、腹痛、腹泻等)，称为安慰剂效应。安慰剂不仅能产生主观感觉，而且能产生客观指标的变化，如心率增快，血压上升，皮疹等。安慰剂的镇痛作用最明显，对慢性头痛、心绞痛的有效率可高达60～70%，对轻度、中度疼痛作用较强，对重度疼痛效果较差。19⑴安慰剂与安慰剂效应⑵安慰作用与原理人有很强的精神或心理作用，通过暗示或诱导可影响病人的感觉和功能。有人在医学生中作过试验，服药前先告诉受试者。结果红色药物有兴奋作用蓝色药物有镇静作用大多心率增快、情绪高涨大多心率减慢、情绪低落，疲倦且反应均随用量加大而加重。⒈空白对照与实验对照⒉安慰剂对照㈡对照原则20㈡对照原则新药或老药新用途的临床试验，其目的是评价药物本身的疗效和安全性，必须排除药物以外因素引起的作用与不良反应。为此，在不损害病人健康的条件下，对受精神因素影响较大的慢性疾病，应尽量采用安慰剂作对照。⑴安慰剂与安慰剂效应⑵安慰作用与原理⒈空白对照与实验对照⒉安慰剂对照⑶安慰剂对照21㈡对照原则注意：安慰剂应从外观、气味上完全与真药一样，使病人不能分辨，否则，一旦当病人从药物的性状或从医护人员的谈话和暗示中觉察自己服用的是安慰剂，必然导致实验失败。常用的口服安慰剂--乳糖；注射剂--生理盐水⑴安慰剂与安慰剂效应⑵安慰作用与原理⒈空白对照与实验对照⒉安慰剂对照⑶安慰剂对照22㈡对照原则——是指将新的干预措施的结果与过去的研究作比较。此时的对照称为历史性对照，它是非随机和非同期的对照。主要用于对难治或无法治愈的疾病的研究，如晚期恶性肿瘤，狂犬病等疾病。由于这些疾病难以治愈或无法治愈，这种累积下来的治疗结果就成为历史对照。例如，狂犬病一但发病，其治愈率几乎为零，这是一个历史的治疗结果。历史对照一般不宜使用，应用时应特别注意资料的各种背景条件因素及其可比性。⒊历史对照⒈空白对照与实验对照⒉安慰剂对照23㈡对照原则⒋标准对照标准对照是指以公认或习惯的标准方法、标准值或正常值作为对照。这些对照值或标准值一般是多个地区多年累积的经验结果，具有参考价值和意义。实验研究中一般不用标准值作对照，主要是某项实验研究中的实验条件难以与标准值的实验条件相一致，不具备良好的可比性。临床试验研究中可以用常规疗法或经验疗法作为标准对照组。⒈空白对照与实验对照⒉安慰剂对照⒊历史对照24㈡对照原则⒌配对对照、组间对照与交叉对照配对对照：——抽样误差最小，统计学效率最高，可节省样本数。⑴同源配对：同一个体前后不同时间比较对照期和实验期结果差异。如：同一个体左右两部位或器官。⑵异体配对：选择同窝、性别、体重一致的动物，或相同疾病、性别、年龄、病情等相当的病人配成对，然后内部随机分为实验组和对照组进行研究。⒋标准对照⒈空白对照与实验对照⒉安慰剂对照⒊历史对照25㈡对照原则组间对照：——将条件基本一致的不同个体随机分组，分别接受对照处理与实验处理，比较两组或几组间的差异。适用于不能应用配对对照的情况。缺点：由于存在个体差异，抽样误差仍然存在，需要较多样本量。⒌配对对照、组间对照与交叉对照⒋标准对照⒈空白对照与实验对照⒉安慰剂对照⒊历史对照26㈡对照原则交叉对照：——为减少组间对照因个体差异较大而造成抽样误差，可将先接受对照处理的随后接受试验处理，通过交叉减少个体差异。——适合于实验对照，不宜设置空白对照。⒌配对对照、组间对照与交叉对照⒋标准对照⒈空白对照与实验对照⒉安慰剂对照⒊历史对照27㈢盲法原则——指按试验方案的规定，不让参与研究的受试对象和(或)观察者、其他有关人员知道研究对象的分组情况，不知道研究对象接受的是试验措施还是对照措施，这种试验称为盲法试验。——目的是为了避免研究者或(和)研究对象的人为主观因素对研究结果的影响，以保证研究结果的真实性。28㈢盲法原则即研究者和研究对象均知道分组情况。有些研究是一定要用公开法的，如比较手术治疗与药物治疗的效果时，对照组不可能使用假手术来掩饰。公开试验的优点是易于实施，易发现试验过程中出现的问题，并能及时处理。它的主要缺点是易产生观察性偏倚。⒈公开(公开试验)29㈢盲法原则优点：可避免研究对象的主观因素所致的偏差，容易实施。缺点：不能避免研究人员主观因素所产生的偏倚。⒈公开(公开试验)⒉单盲法——是指研究对象不知道自己是在试验组或对照组，不知道自己接受的是干预措施还是对照措施，这时盲法称为单盲。30㈢盲法原则⒈公开(公开试验)⒉单盲法——是指研究者和研究对象均不知道研究对象的分组情况，也不知道研究对象接受的措施情况，这时的盲法称为双盲。⒊双盲法31㈢盲法原则⒈公开(公开试验)⒉单盲法——是指研究者、研究对象和资料分析或报告人员都不知道研究对象的分组情况，也不知道研究对象接受措施的情况，这时的盲法称为三盲。三盲是双盲的更进一步。目的是避免双盲法在资料分析时的测量偏倚。⒊双盲法⒋三盲法32㈣重复原则——指实验的样本量必须足够大，在相同实验条件下有充分的重复，以避免实验结果的偶然性，突出表现其必然规律；同时，任何实验结果的可靠性应经得起重复实验的考验，重复实验是检查实验结果可靠性的唯一方法。⒈重复的意义33㈣重复原则⑴稳定标准差，获得实验误差估计值；⑵可使均值接近真实值得，使实验组与对照组差异能够准确地显露出来。⒈重复的意义⒉重复的目的34㈣重复原则⑴估计实验误差。实验误差客观存在，只有多次重复测定实验对象的某项指标，才能通过观测值的差异计算出误差大小，掌握该指标的变异规律。⑵降低实验误差，从而提高精密度。⒈重复的意义⒉重复的目的⒊重复的作用35⒋样本大小的估计⑴粗估法动物实验临床实验大动物(犬、猫)5～15只难治愈的疾病，疗效显著时如癌症5～10例中等动物(兔、豚鼠)10～20只急重病死亡率高的如休克、心衰、肾衰、呼吸衰竭30～50例小动物(大小鼠鼠)15～30只一般病和慢性病300～500例血清流行病学调查300～600例一般流行病学调查和正常值调查1000例以上恶性肿瘤的流行病学调查10万人以上㈣重复原则⒈重复的意义⒉重复的目的⒊重复的