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变更管理以及风险评估2011.11.09目录变更控制.为什么对变更要进行控制？法规要求范围变更控制流程和实例风险评估质量风险管目前变更控制过程常见的问题：1.没有经过申请就进行变更。2.变更行为考虑不全，有些验证未进行，有些监控未进行。3.稳定性研究未进行4.变更不能按期关闭，产品不能放行。5.风险评估没有或不充分为什么对变更进行控制1.产品使用于预定用途2.质量可靠并符合注册标准。3.产品或设施的生命周期内的所有变更均应能有效追溯。4.应满足所有的法规要求变更新设备工艺改进新产品引进验证状态改变质量标准设备改进检验方法清洗程序供应商法规更新变更范围控制1.新产品上市新品种、新剂量的产品、新包装规格的产品上市。2.现有产品撤市现有品种、现有剂量的产品、现有包装规格的产品退市变更范围控制3.场地的变更生产现场地点的变更；如包装场地的变更。4.规模变更：包括批量的增加或减少变更范围控制5.设施、设备的变更HVAC：改变送回风管的管路；风口的大小、位置；消毒系统；改变气流组织；过滤器的更换，结构隔断纯化水系统：制水设备；储水设备；管路和用水点；消毒方式生产设备：新增、报废、功能调整变更范围控制6.检验方法和质量标准变更：原辅料，包装材料、中间体和成品去除一项测试标准物料级别变更导致标准变更放宽标准法定标准的改变提高标准分析方法的改变6.生产工艺的变更：85工序变更物料品种溶剂组份制剂处方变更内容举例变更内容举例变更情况6.生产工艺的变更：85原料培养基操作条件多项变更变更内容举例变更内容举例变更情况变更的分类主要变更：对注册信息、验证状态、质量以及EHS有影响的次要变更：对产品生产、检验、分发等几乎没有影响的变更的类别的确定：变更的类型由参与评估部门组成评估小组，对变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度进行评估后确定。参与评估部门的组成：包括QA、QC、研发、生产、工程和物流部门的人员。主要变更举例1工艺过程中关键工艺条件和参数、处方、关键的设施设备和系统2所用原料或溶剂、关键操作程序等的变更3成品质量标准/分析方法作重大的增补、删除或修改主要变更举例4关键物料供应商的变更5经营许可证的变更6包装材料及包装形式的变更次要变更举例1非关键工艺条件和参数的变更2非关键的设施设备和系统、操作程序的变更3加料顺序、批生产规模及仓储条件，仪器校验程序的变化次要变更举例4质量标准/分析方法作非重大的增补、删除或修改5生产设备清洗后残留量测试程序和标准的变更6标签的变更变更流程提出申请变更申请审核实施变更变更用于常规生产提出申请系统回顾申请部门变更申请部门确保符合变更控制范围目标状况风险评估目前状况评估评估小组：技术质量部变更前会议（QA、QC、研发、生产、工程和物流部门的人员）确定批准层次：主要、次要变更后的评估变更审批批准确定行动方案：验证、稳试、比对等变更前的评估验证影响方面是否需要进行设备的IQ/OQ/PQ是否需要进行或影响清洁验证是否影响产品的氮气、蒸汽等及其它们的质量是否影响HVAC系统及其性能确认是否需进行工艺验证、分析方法学验证变更前的评估过程的影响方面是否影响了过程参数需采取什么措施?是否影响了反应条件？应采取什么措施是否影响了中间体的储存周期是否影响了产品的稳定性变更前的评估过程的影响方面是否需要进行额外的测试应采取什么措施来降低变更失败的风险如果变更失败，对系统、过程有什么潜在的风险？应采取什么措施恢复至变更前状态？变更前的评估设备的影响方面是否影响设备的材质是否影响设备操作规程是否需要对归档图纸进行更新是否需要修订或增加设备维护保养计划变更前的评估文件记录的影响方面需要更新/修订预防维护/校验程序需要更新/修订生产批记录需要更新/修订清洁记录需要更新/修订相关SOP培训需要制定验证总计划变更后的评估变更的评估取决于该变更对药品的特性、剂量、质量、纯度和效力有无潜在的不良影响，因为这些因素可能关系到药品的安全性或有效性。生产工艺的任何修改会带来造成对产品的物理性能或所出现杂质的量或性质产生不良影响的某些风险.在靠近生产工艺的末尾作变更时，这种不良风险要比在工艺开始时的变更大。变更后的评估生产工艺中的一个给定的变更，可以通过比较变更前后的物料，并表明变更后的物料与变更前的物料相同（质量相同或更好）来进行充分的评估。若无法表明等同性，应考虑确认杂质、证明生物等效性和稳定性评估的有关测试。变更后的评估确定产品等同性质量纯度杂质物理性能杂质分析-1.生产工艺变更后的可分离中间体在工艺后就必须评价杂质概况。2.当评价中间体的杂质不可能时或是一致性不能在这些阶段建立的时候，可以用产品做测试。3.在比较变更前后的批号的杂质水准时应采用同样的分析程序。杂质分析-4.变更后的三个连续批号与变更前有代表性的三个或更多的批号的历史数据作比较来评价杂质的水平。杂质分析-在实施给定的变更后认为杂质相当的条件是：对变更后连续三批产品作了评估，而且，每一批的测试数据表明：1.在中间体评估中没有发现大于0.1%的新的杂质.2.每一个存在的杂质均在规定限度内，若没有规定，则在历史数据的统计上限以下.3.总杂质在规定限度内，若没有规定，则在历史数据的上下统计限度以内杂质分析-5.每一个存在的残留溶剂均在规定限度内，若没有规定，则在历史数据的统计上限以下.6.产品中新的残留溶剂不高于ICH指南残留溶剂中所推荐的水平物理性能的等同性评估-1.如果变更后的三个连续批号的产品与变更前有代表性的三个以上的批号作了比较，而且每一批的数据表明：与规定形态或颗粒度的接受标准相符合。如果还未确定接受标准，则测试数据应在历史数据的范围内实施实施确定的方案实施失败调整（有申请、批准）正式实施使用于常规生产确认所有行动完成（验证、文件、留样）涉及验证批次的放行批准系统的回顾年度评价供应商变更（举例）新供应商申请资质审查、现场审计车间小试（1-3批）供应商变更（举例）品名添加（EAS）验证三批稳定性留样研究供应商变更（举例）批准年度回顾更新批记录、供应商名单生产工艺变更（举例）批准年度回顾更新批记录、供应商名单风险管理—药品的风险生物性.主要包含细菌、霉菌、寄生虫等.化学性.清洁剂、杀菌剂的残留，包材成分的溶出，交叉污染，来源杂质等物理性能。结晶晶型、性状品质：在规格、装量、外观等方面因.药品风险风险沟通启动风险管理风险评估风险识别风险分析风险评价风险控制风险降低风险接受结果风险评审风险管理工具风险的评估：风险识别风险识别什么可能出错可能的结果风险的分析：利用各种分析工具对各风险进行分析危害分析和关键控制点故障树分析预先危害分析分析工具危害的可存在分析失效模式和影响分析风险排序和过滤危害分析和关键控制点（HACCP）确定研究的对象绘制流程图列出所有潜在危害进行危害分析确定工艺中每个步骤的预防措施确定关键控制点并设置限度监控关键点建立所要采取的措施建立证实HACCP有效实施的系统记录风险评价风险（R）=危害的严重程度（S）*危害发生的频率（F）级别划分严重程度可能性5初级：不影响产品质量和收率罕见：发生概率每3年不超过1次4一般：不影响产品质量，对产品收率存在影响偶有：发生概率每年不超过1次3重大：可能影响产品的质量和收率较少：发生概率每半年不超过1次2严重：影响产品的质量经常：发生概率每季度不超过1次1灾难：导致产品进行返工或报废频繁：每周或每月都会发生风险评分矩阵表严重性可能性12345112345224678336789447891055891010其中：7～10表明风险等级低，不需要进一步强制行动4～6表明风险等级中等，需要但不用马上采用行动1～3表明风险等级严重，需要马上采取行动以消灭或降低风险；或改善可测度和相关系统实例：某品种风险评估风险控制在风险分析的基础上，制定预防措施，以降低风险至可接受范围。