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肿瘤免疫细胞疗法CELLTHERAPYADOPTIVECELLTHERAPYFORCANCER摘要：严格来讲，免疫疗法和细胞疗法都属于免疫治疗的大范畴，目前肿瘤免疫治疗可分为四大类，分别为免疫检查点抑制剂（PD-1/L1及CTLA-4等）、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞治疗，以及非特异性免疫调节剂。尽管近几年PD-1等免疫检查点抑制剂大热，一度被誉为抗癌神药，但毋庸置疑的是他们仍然存在着较大比例的无效率。虽然科学家们还在不断地探索新的免疫抑制分子，但随着CAR-T疗法在血液肿瘤中不断展现出优异的效果，人们发现免疫细胞疗法也必将会在人类对抗恶性肿瘤的历史长河中留下浓厚的一笔。01肿瘤免疫细胞治疗的种类及未来发展趋势Typesandfuturedevelopmenttrendofadoptivecelltherapyforcancer02体外细胞培养介绍及规定Introductionandregulationofcellcultureinvitro03肿瘤免疫细胞治疗答疑Tumorimmunecelltherapytoanswerquestions01Part肿瘤过继细胞治疗的种类及未来发展趋势Typesandfuturedevelopmenttrendofadoptivecelltherapyforcancer肿瘤过继细胞治疗的种类及未来发展趋势免疫细胞疗法，又称为过继细胞治疗，其主要是提取分离人体的免疫细胞，并通过对其进行体外扩增或进行基因改造，从而增强这些免疫细胞对肿瘤的杀伤力，最后再输入回到患者体内，以达到抑制或杀灭癌细胞的目的。根据是否针对具体靶标进行分类，过继细胞疗法可以分为非特异性细胞疗法（整体提高免疫细胞杀伤能力，例如NK细胞疗法）和特异性细胞疗法（针对具体的靶点及机制，特定激活或抑制某靶点来提高免疫杀伤，例如CAR-T和TIL等）。肿瘤过继免疫细胞治疗方法在科学界已经有过多年的研究，目前在研的细分方向包括NKT、LAK、CTL、CIK、DC、MCTL、CAR-T、TCR-T、TIL及NK等等。LAK细胞疗法1985年Rosenberg首次使用了免疫细胞过继回输第一代LAK细胞疗法，用LAK细胞合并IL-2治疗25例不同类型的化学药物和放射线治疗无效的晚期肿瘤病人，并取得了肯定疗效。LAK细胞疗法建立以后，在全世界引起了轰动，但是问题相伴出现：其他的研究人员运用LAK细胞疗法进行治疗癌症的实验，发现效果并没有Rosenberg使用的那么好。时间久了，研究人员对LAK疗法的热情降低，坚持进行实验的人越来越少。CIK细胞疗法不甘放弃的研究者在LAK细胞疗法的基础上进一步思考，他们认为T细胞抗肿瘤理论上是没有问题的，但是效果为什么不好呢？是不是T细胞营养不够？除了白细胞介素2还要加点其他的东西？很快LAK细胞疗法的升级版CIK细胞疗法诞生了。为了让T细胞长得更壮一点，研究者们加入了γ干扰素和其他一些成分，同时还尝试用其他的一些细胞给T细胞制造刺激——比如DC细胞，这样就有了DC-CIK细胞疗法。DC-CIK细胞疗法首先需要明确的是DC-CIK细胞疗法属于CIK细胞疗法的大范畴。CIK细胞疗法中的CIK这一名称，是细胞因子诱导的杀伤细胞的英文缩写，凡是从体内取出经过诱导后又回输到病人体内的对抗癌症且具有杀伤能力的细胞，都可以叫做CIK，所以CIK是一个通用名称。然后，我们说回DC-CIK细胞疗法。DC-CIK细胞疗法出现以后，众说纷纭，有效无效各执一端。20多年前，日本就已针对DC-CIK细胞疗法进行了临床研究，有大量的数据显示其效果还是非常不错的。但是DC-CIK细胞疗法在美国的临床试验效果却不好，仅对黑色素瘤和肾癌有一定的效果，对其他肿瘤的治疗效果不大。目前，中国也有人在做DC-CIK细胞疗法的临床研究，但是系统的报告还比较少。综上，中，日，美三国针对DC-CIK细胞疗法的临床研究差异较大，没能达成统一的认知。但是免疫细胞过继回输治疗很复杂，不同的人在不同的环境下得出的不同结论是没有可比性的。CIK细胞疗法本质上是一种治疗技术，假如把癌症比作心脏病的话，那么CIK细胞疗法就相当于做手术的手术刀。心脏手术做得好不好，跟病人的病情以及医生的技术和判断有很大关系，倘若手术不成功，不能全都怪到手术刀的头上。MCTL细胞疗法MCTL细胞疗法与DC-CIK最大的不同是MCTL用到的都是经过筛选的肿瘤特异性抗原（靶标），即通过靶标检测，确定患者阳性靶标，用这些阳性靶标负载并激活患者的免疫细胞，经过体外扩增培养，生成大量多靶点效应细胞，回输到患者体内，靶向识别和杀伤肿瘤细胞，控制肿瘤生长，重建患者免疫平衡，实现带瘤生存。该技术符合“免疫平衡理论”与“免疫编辑学说”的理论特点。2015《nature》Komarova提出：“癌症是一个移动靶”。实现对疾病状态的精准观测和个体化治疗，是医学发展的必然要求。MCTL技术通过前期检测指导后期治疗，检测出什么靶标就用什么靶标治疗，实现了个体化实时“同病异治”。CAR-T，治疗癌症的新武器美国针对CIK疗法的临床研究效果不是很好，他们开始反思，问题到底出在哪里？经过总结，他们认为不论是LAK细胞疗法还是CIK细胞疗法都是把T细胞从人体内取出来，简单粗暴地让它们扩散再回输到体内。但是这两种疗法效果不定，它们就像瞎子一样，撞到敌人就能杀敌，撞不到敌人就束手无策。习惯于现代西方科学精准医疗的美国研究人员希望终结这种完全“摸黑”的局面，他们设想能否给T细胞装一个“GPS”，帮助其追踪到癌细胞并将其歼灭。在这种思路的指导下，CAR-T细胞疗法应运而生。CAR-T是一种人造的杀伤性细胞，其制造过程首先是从癌症患者身上分离免疫T细胞；其次利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤的嵌合抗体；最后普通T细胞华丽变身为CAR-T细胞。CAR-T，治疗癌症的新武器CAR-T细胞疗法在治疗B细胞淋巴瘤的临床研究中表现优异，并因此在国际上名声大噪，很多人认为CAR-T细胞疗法是未来攻克癌症的主力军，但实则不然。原因是目前人类并没有找到肿瘤特异性的靶标，CAR-T虽说可以比较准确地杀灭B细胞淋巴瘤，但同时也会损伤人体正常的B细胞，有时还会导致免疫过激反应，临床表现为持续高烧，严重时会危及病患生命。因此，我们对CAR-T细胞疗法不能过于乐观，未来它还有很长的路要走，这一疗法能否取得大幅进步有两个关键点，一是要突破几十年未找到的肿瘤特异性靶标的难题，二是提高安全性、控制免疫过激反应。前面提到的LAK细胞疗法、CIK细胞疗法属于非特异免疫治疗，而CAR-T细胞疗法属于特异性免疫疗法，它的出现标志着免疫治疗经历了从非特异性疗法到特异性疗法的演变。免疫治疗的“特种兵”——NKT细胞疗法PD-1抗体药物的理论启示给研究界带来了新思路，既然非特异性免疫治疗被证实是有效的，是不是可以重新关注一下免疫细胞过继回输的非特异性方向？毕竟它们的理论基础都是通过把人体自身的免疫系统激活来抗肿瘤。这就是NKT细胞——免疫系统中的“特种兵”，它虽然数量少、体积小，但系统完善，本领强大，是肿瘤的超级克星。NKT细胞疗法与LAK细胞疗法、CIK细胞疗法一样，同属于采用免疫过继回输方式的非特异性免疫治疗。相较于LAK细胞疗法、CIK细胞疗法，NKT细胞疗法的优势在于研究者知晓了对杀伤肿瘤的有效成分即NKT细胞，因此从发展的角度来讲，LAK、CIK、NKT这三种细胞疗法可分别被称作免疫过继回输的1.0、2.0和3.0版本。而且，相较于CAR-T细胞疗法和PD-1抗体药物，NKT细胞疗法不太会导致免疫过激反应，这是因为NKT细胞是在体外培养活化后回输到人体的，首先是输入数量可控，其次是在进入体内之后，它的活性就会慢慢减弱，不像CAR-T细胞疗法和PD-1抗体药物是给免疫细胞打上一个活化剂，使其在体内活化，不断生长，以至于不可控。当然，NKT细胞在进入人体后活性的逐渐降低也会影响其治疗效果，为了维持它在人体内的活性，需要持续定期地输入。02Part体外细胞培养介绍及规定Introductionandregulationofcellcultureinvitro什么是免疫细胞体外培养？在肿瘤生物疗法的细胞免疫治疗技术中，体外细胞培养是最为关键、重要的一环。它直接关系到治疗的效果和安全性。免疫细胞对癌细胞具有强大杀伤力，而患者体内的免疫细胞多受到抑制或损伤，数量也无法满足临床需求，这就需要应用生物技术培养大量高活性的免疫细胞。这种细胞培养多在实验室中进行，需确保所培养细胞的安全性，不受感染。而培养数量多、高活性的免疫细胞，对该生物技术则有着更高的要求。03Part肿瘤免疫细胞治疗答疑Tumorimmunecelltherapytoanswerquestions肿瘤是非常复杂的疾病，它有不同的部位，像肝、肺和胃部都能够长成肿瘤。即便是同一种肿瘤，它有不同的组织类型，不同的组织类型就有不同的恶性程度。现代肿瘤治疗的方法很多，任何一个肿瘤患者，要对病情进行系统的分析，给患者制定一个治疗战略。在这个战略之下，尽量把治疗战术实施得完整一些。治疗就像打仗，肿瘤是一个强敌，在打仗的时候把战略制定下来，谁当先锋，谁当中军，谁当垫后部队有一个很好的安排，根据安排顺序进行战斗，不能将顺序颠倒。如手术在综合治疗里就是一个急先锋的角色，只要患者还有手术切除的机会，手起刀落，肿瘤即便是再大也能立马清除掉；化疗，特别是靶向治疗能够起到中军的作用，因为手术只能切除实体肿瘤，那些非实体肿瘤，它可能隐藏比较深。如在这时有一个好的化疗方案跟进，就有可能把残留的肿瘤再消灭99%。但是即使有适合的化疗方案或靶向药，也不可能将肿瘤100%消灭。理论上只要存在一个癌细胞，那这个癌细胞就有卷土重来的机会。所以经过手术、放化疗把敌人的大部队消灭掉后，这时要尽可能早运用免疫治疗，迅速地将免疫力提高。那么剩下残留敌人，就不会再形成转移或复发，这时针对肿瘤的这场战役才算取得了完胜。问：传统的肿瘤治疗和细胞免疫治疗应该怎样配合，才能够达到肿瘤治疗比较好的效果？问：既然免疫治疗是肿瘤综合治疗整个战略中的一个战术，那就涉及到一个时机的问题。这个战术也就是免疫治疗什么时候介入，才能够达到治疗效果的最佳？免疫治疗在肿瘤综合治疗里头，起到一个垫后部队的作用。垫后部队就是前头先锋、中军已经将敌人消灭得差不多，但是我们知道它一定还有残留，这时运用免疫治疗才会起到最佳的作用。如果病情发现比较晚，手术、放化疗已经完全控制不住，这时敌人的兵力是非常强大的。那派垫后部队上去，效果显然是不够好，所以免疫治疗要取得好的治疗效果，它介入的时机是非常关键的，只要是手术放化疗能够对症，能够把肿瘤大部分的兵力先消灭掉，那么再运用有效的免疫治疗方案，那对肿瘤的控制就会起到一个比较好的效果。问：为什么细胞免疫治疗目前还被称作是一种辅助治疗的手段，而没有成为主力军，这个主要原因是什么？免疫治疗因为它是一个复杂的治疗技术，它经历了一个漫长的技术提升的过程。免疫治疗总体来讲是在肿瘤综合治疗里面处于一个垫后部队的作用。如果这个理念不能建立，总是希望其他的治疗方法不能控制的时候，再考虑免疫治疗能不能起效，这样理解肯定会形成偏差。免疫治疗在临床上实施的时候，大家总是把它用作先锋部队，像其他的方法都失败了，再用免疫治疗试一试，发现没有效果就对免疫治疗失去了信心。这几年，因为有些免疫药物对晚期肿瘤治疗起到很好的效果，所以大家重新对免疫治疗有了信心。特别是这两年，有一种PD-1的抗体药物，发现针对某些晚期肿瘤里的某些特别的案例，把PD-1的抗体配合上，对免疫系统就有非常强大的激活作用。这种案例里头，即便瘤负荷比较大，只靠免疫系统的力量都能把肿瘤形成一个很好的控制。所以说这几年大家才把这个关注点放到了免疫治疗上。如果是考虑到免疫治疗它在肿瘤综合治疗里面的位置和理念，未来免疫治疗的作用还会更大。所以说免疫治疗它是肿瘤综合治疗里面的一部分，是一个垫后部队，不仅仅是一个辅助作用，它是一个必不可少的一个方法。问：免疫治疗的适应症有哪些？也就是到目