北医李睿医考:急性视神经炎治疗方案大盘点

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目前临床病例报告以及前瞻性研究均显示调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴对于治疗急性炎症性中枢神经系统(CNS)脱髓鞘疾病有益。因此,皮质类固醇激素以及促肾上腺皮质激素是目前治疗急性视神经炎(AON)以及多发性硬化急性脱髓鞘的主要方法。尽管这些治疗可短期获益,但其长期疗效堪忧;仍需重新评估目前的治疗方法及潜在机制。近期JNeurolNeurosurgPsychiatry杂志发表了一篇由美国的Frohman教授等撰写的综述,针对这一问题进行了详细阐述,介绍了目前对AON免疫损伤机制的理解、视神经结构和功能评估技术以及评估目前和未来的治疗方法。目前治疗方法1.皮质类固醇激素早在20世纪60年代,Rawson等人就已证实促肾上腺皮质激素治疗急性球后视神经炎可加速视力恢复,但12个月后与安慰剂治疗相比,预后无显著差异。1992年进行的ONTT研究是首项综合性评估类固醇激素治疗AON的研究,研究表明甲基强的松龙治疗6个月后患者视力和敏感度显著改善,但12个月后效果与未治疗患者无显著差异。因此,对于皮质类固醇激素治疗仍存在诸多疑问,包括:(1)皮质类固醇激素治疗对于症状持续超过8天的患者是否有效;(2)高剂量治疗是否比低剂量更有效;(3)最合适的治疗方法是什么;(4)视神经炎复发增加是否与口服强的松有关;(5)高剂量甲基强的松龙治疗是否能够改善患者预后。2.静脉免疫球蛋白以及血浆置换静脉免疫球蛋白(IVIg)以及血浆置换(PLEX)已用于AON的治疗。但Roed研究发现IVIg治疗对于患者长期视力功能或者视觉诱发电位(VEP)应答的潜伏期无显著影响;而PLEX治疗难治性AON以及AON相关的视神经脊髓炎(NMO)有效。近期也有一项研究表明PLEX外加静脉激素治疗AON有效,但其作为一线早期治疗的疗效尚未不清楚。3.促红细胞生成素促红细胞生成素(EPO)可增加磷酸化Akt、磷酸化MAPK1和MAPK2、Bcl-2蛋白表达水平,而Akt信号通路在AON患者视网膜节细胞(RGC)凋亡的过程中发挥重要作用。近期一项小规模的2期临床研究表明,EPO可增加患者视网膜神经纤维层(RNFL)的厚度,视力功能也有改善趋势,但其疗效需要在更大的、多中心前瞻性研究中加以证实。早期治疗新思路新技术的出现以及对神经免疫炎症理解的提高为AON早期治疗研究提供了新的思路和方向。视神经结构和功能的临床评估技术总结见表1。表1.视神经结构和功能的临床评估方法结构/功能研究技术视神经炎患者中出现的改变功能高对比度视力急性期恶化,随时间变化可恢复功能低对比度视力急性期恶化,随时间变化可恢复功能色觉色彩辨别异常,与RNFL厚度相关功能ERG全段ERG无改变,多灶性ERG成像OHNC缺失功能VEP潜伏期延长,部分患者随时间有改善功能眼底照相视盘苍白、萎缩功能MRI视神经萎缩、组织损伤、血脑屏障破坏功能DTI视神经以及膝状神经节后白质出现轴索变性和脱髓鞘损伤功能MTR脱髓鞘损伤功能SLP下降功能OCT急性期水肿,RNFL厚度下降功能多灶性MTR多灶性ERG成像OHNC缺失功能ONHC多灶性ERG成像OHNC缺失功能多灶性VEP潜伏期异常功能瞳孔测量瞳孔反射受损1.光学相干断层扫描(OCT)/激光偏振光扫描仪(SLP)OCT和SLP是评估RNFL厚度的理想影像学检查方法;在显示RNFL水肿和厚薄方面具有不同的优势。OCT显示RNFL水肿情况优于SLP;而两者在评估急性炎症损伤后RNFL丢失方面同等有效。OCT检查能够对视网膜进行详细分析,并提供基线视网膜厚度检查,并不因RNFL水肿而受影响,这为评估神经保护性药物的疗效提供了一个准确的基线值。2.MRI技术与OCT不同,传统的MRI成像可用于显示AON患者视神经萎缩和视力功能之间的相关性,后者包括视力、VEP幅度以及潜伏期等。AON发生后,视神经首先发生水肿,而后出现平均横截面面积增加,最后出现视神经萎缩。受累视神经的磁敏感传递成像比率(MTR)在近240天内均会出现显著下降,弥散张量成像(DTI)可敏感评估RNFL结构性损伤。3.电生理检查电生理检查可反映一些轴索变性和炎性脱髓鞘特征。视神经VEPP100潜伏期延长可作为脱髓鞘的一个敏感性病理生理标志物;而VEP幅度下降可作为轴索损伤的指标之一。多灶性VEP技术可增加视觉通路中枢段小病灶的检测能力。ONHC(视神经头部成分)是视网膜电流图(ERG)一个独立的延迟反应波形,可用于评估AON患者电生理改变;AON患者的ONHC波形小或延后恢复,代表着由于脱髓鞘而导致的神经传导阻滞。4.生物标志物AON患者中血清和血浆神经微丝蛋白水平升高,并且独立于炎症机制而存在。轻链和重链神经微丝蛋白水平与视力丧失程度以及视网膜神经纤维层厚度均相关。5.神经免疫学机制尸检研究发现,视神经炎患者中出现的病理改变与MS患者类似,包括髓鞘崩解、巨噬细胞和小胶质细胞激活以及浸润,小胶质细胞增生等。AON患者对激素和PLEX治疗有效也反映了其自身存在细胞免疫和体液免疫的过程。抗体和/或促炎症性血浆成分促进了AON患者的视神经损伤。6.促肾上腺皮质激素的新型抗炎机制近期一些研究表明α黑色素细胞刺激素和促肾上腺皮质激素(ACTH)在一些急性炎症模型中发挥抗炎作用。ACTH是一种称为黑皮质素肽家族的一员,可与黑皮质素受体1-5(MC1R-MC5R)结合;其中ACTH与肾上腺MC2R的结合可导致类固醇激素的产生。此外,还有研究报道黑皮质素肽具有神经保护作用。需要进一步研究来证实这些肽类是否与视神经炎相关。其他炎症损伤类型有一部分AON患者合并有NMO,与MS相关的视神经炎相比,NMO相关的视神经炎通常更为严重,预后良好比例较低,且OCT检测到的轴索变性程度更重。研究发现NMO相关的视神经炎患者中星形胶质细胞丢失更多,这可能导致髓鞘重新形成过程受损,导致临床表现更为严重,预后更差。近期研究表明部分AON患者临床病程显示为不典型复发病程,或是病程依赖于免疫抑制剂治疗。2003年,Kidd等描述了一组以痛性亚急性视神经病为表现的患者,对激素治疗反应迅速,但停药后快速复发。这种被称为慢性复发性炎症性视神经病(CRION)的疾病应该与典型的视神经炎相区别。Arndt等描述了另一组复发性孤立性视神经炎(RION)的患者,这些患者会出现反复的AON发作,并且治疗后无缓解,随时间会出现进展性视力丧失。CRION和RION可能是为一种独特的免疫病理学过程,与经典的AON不同。新型治疗方法过去的二十年间,一系列MS的治疗方法快速发展。90年代,出现了β干扰素和醋酸格拉替雷治疗。随后又出现了许多新型作用机制的药物,包括:抑制白细胞黏附(那他珠单抗);干扰S1P介导的淋巴结细胞游走(芬戈莫德);干扰淋巴细胞增生(特立氟安)以及干扰氧化应激反应通路的激活(富马酸二甲酯)。实验性脱髓鞘动物模型研究显示出现了能够诱导髓鞘再生的新型治疗方法。一种针对LINGO1的抗体,可能通过调节少突胶质细胞分化和微环境诱导作用而促进CNS髓鞘再生。该抗体已在MS的临床研究中进行了评估,其可能为促进AON患者视力恢复带来新的希望。临床试验鉴于在ONTT研究中安慰剂治疗的患者也能观察到显著的视力改善,未来评估AON治疗方法的研究需要纳入足够多的患者数量以保证研究效能。通过OCT以及其他相关方法进行视网膜结构分析可能是急性炎症损伤的神经保护性治疗评估的有用指标。神经节细胞和内网状层细胞厚度评估的敏感性或许也可减少需要纳入研究的患者数量。未来发展方向我们对脱髓鞘损伤机制的理解,新型技术和生理学方法的发展为以后AON转化医学和临床研究提供了有前景的环境。采用敏感的评估方法,比如OCT、ONHC、多灶性VEP以及DTI等,可解决少突胶质细胞和视网膜节细胞损伤机制的问题、免疫抑制剂和神经保护性治疗、再生治疗疗效问题。因此,未来的临床研究需要利用少数的研究中心招募足够多的患者,利用不同的技术方法来评估一种治疗药物的多种作用。未来的研究还需要关注一些悬而未决的临床问题,包括:入选AON治疗研究患者的最佳治疗时间窗为多久?最佳的临床评估指标是什么:解剖性指标、功能性或电生理指标?这些问题仍有待进一步研究来回答。

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