NO3仿制药生物等效性试验指导原则疑难解答

上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。1《仿制药生物等效性试验指导原则》疑难解答【注】（A）为回答（answer）的缩写《关于整体事项》问题-1：请说明本原则中关于以下三点规定为何与WHO颁布的相关原则※不一致？WHO※颁布的相关指导原则为：Multi-sourcepharmaceuticalproducts:WHOguidelineonregistrationrequirementstoestablishinterchangeability(WHOTechnicalReportSeries(TRS863)),1996(Thirty-fourthreportoftheWHO),DistributionandSales,WorldHealthOrganization,CH-1211Geneva27,Switzerland.(1)仿制制剂试验样品的生产规模。(2)WHO规定，BE试验的受试者例数最少为12位；而本指导原则中甚至可比12名还少？(3)根据溶出曲线“相似性”或“同等性”※※比对结果，BE试验的等效性判定依据可适当放宽的出发点？※※《原则》中，对于普通制剂与肠溶制剂采用“相似性”；对于缓控释制剂采用“同等性”。关于溶出行为“相似性”和“同等性”，请参阅《“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”和“固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则”疑难解答》中的问题-33。(A)(1)WHO规定：在今后工业化最大生产规模的1/10和10万个单位（以下均采用“片”来表示）中选择数量大的条件，即只要今后工业化生产规模小于100万片，仿制制剂试验产品的生产规模就不得少于10万片。但是，就目前我国仿制药的研发、生产与销售情况来看，工业化生产规模一般均在一批10万片左右。所以，只要1/10生产规模的制剂工艺与今后大生产时的相同，且彼此溶出行为相似或等同，则试验制剂的生产规模就不一定非要10万片、为今后工业化生产规模的1/10亦是完全可以的。鉴于以上考虑，我国规定两者任选其一，而非WHO规定选择规模大的条件。(2)例如对于体内变异性小的药物，采用不足12名受试者证明生物等效性亦是完全可行的。所以，为避免BE试验受试者的浪费，本《原则》中未强制性拟定受试者例数。请研发单位根据药物的实际情况，斟酌拟定【注解1】。(3)BE试验的目的是使血药浓度-时间曲线下面积（简称AUC）不足参比制剂80％或超出参比制剂125％的仿制制剂不能进入市场。本《原则》也采用80%和125%的限度设定；该两数值是依据置信限为90%时确定的、这也是目前欧美所普遍采用的置信限。以此作为判定依据，可将通过BE验证的劣质仿制药控制在5％以下，这完全满足了人们所期望的错误率！所以，即便是不采用该法、而采用其他方法判断生物等效性，其错误率也必须控制在5%以下。在BE试验中，药物清除率在受试者体内的不同会随药物的特性而发生变化。对上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。2于体内清除率变化大的药物（亦称“高变异性药物”、通常指变异系数在25～30%以上），在置信限为90%条件下，如要全面彻底地判定生物等效性、所需要的受试者例数将非常之大、这也是实际情况根本无法满足的！所以，如果仅抓住90%置信限不放，通过BE试验证明生物不等效、而实际为生物等效的错误风险率也是完全存在的！为此，本《原则》中为高变异性药物放宽了判定限度、即放宽了置信限，这些药物是针对那些从统计学角度很难判定生物等效，且仅限于从体外溶出行为比对结果已很难认为其存在生物不等效可能性的药物。也就是说，对于高变异性药物，如何在体外溶出比对结果、判定置信限、受试者的例数与彼此间的差异、5％错误率控制等多点间找到平衡，是极难把握的。鉴于如此、我们采用了：如仿制制剂在各种条件下体外溶出行为均与参比制剂一致，即可放宽BE试验等效性的判定范围。该出发点的另一有力依据为：本《原则》中所采用的桨板法/50转，是较为严格的溶出度试验条件，对于不同来源的同一制剂具有很强的区分力；并在此试验条件下，对于普通制剂与肠溶制剂进行了至少3种以上、对于缓控释制剂进行了至少5种以上溶出介质中的比较；同时、还采取了变更转速、添加表面活性剂等一系列溶出度试验措施保障。因此，可以断定：在以上如此详尽的溶出度试验中，如仿制制剂具有与参比制剂几近相同的体外溶出行为，两者BE试验失败的可能性就将非常之小。由此，我们可演绎出：将体外溶出度试验比对结果与体内人体BE试验结果并用，两者相互佐证、补充，就可完全将生物等效性判断的错误率控制在5％以下。例如，当难以仅采用人体试验判定生物等效性时，就可通过验证题体外溶出曲线的“相似性”（对于普通制剂与肠溶制剂）或是“同等性”（对于缓控释制剂、因为其主药含量通常较普通制剂高）来予以辅助性的证明（还请继续参阅问题-57的答复）。《关于个别事项》第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I参比制剂与试验制剂Q－4原则中规定：“参比制剂的标准批号”需从3个批号中选取。但有时很难收集到，请问2个批号是否可以？(A)鉴于生物等效性这样极为重要的判定，为保证选取的原研产品具有均一性、代表性，故上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。3从3个批号中进行遴选是十分必要的。对于无法获取3个批号的情况，除非已获取的2个批号样品溶出曲线极为相似、否则不能从中选择标准批号样品。Q－5原则中规定“试验样品的生产规模应至少是今后工业化生产规模的1/10”，而BE试验的使用量却极少，这样就造成了大量的浪费！生产规模要达到工业化生产1/10的规定是否过于死板？只要证实在任何情形下生产出来的样品（甚至包括实验室“小样”）体外溶出行为一致，生产规模的大小是否可无所谓？(A)口服固体制剂的生物利用度与工业化生产规模大小密切相关，常常会因生产规模放大，BA降低！所以，为保证BA，要求今后工业化生产规模不得大于用于BE试验样品生产规模的10倍。WHO※和ICH组织规定：在今后工业化生产规模的1/10和10万片中选择数量多的条件，即只要今后工业化生产规模小于100万片，试验制剂的生产规模就不得少于10万片；此规定比我国拟定的原则要严格。由此可见，“生产规模的大小”对BA试验的影响程度和被重视程度。目前，通过国际间的相互协调，最终规定为：“仿制制剂试验样品生产规模应不少于今后工业化生产规模的1/10”。问题中提到的浪费现象，也只好不得已而为之了！※详见Q-1中的参考文献Q－6今后的工业化生产规模往往与进行BE试验的样品生产规模不一致，为验证两者的BA没有差别，采用体外溶出度试验就可以了吗？勿需再做人体试验了吗？(A)本原则的出发点是保证无论仿制制剂的生产规模如何，最终都要具有与参比制剂相同的生物利用度。一般情况下、进行BE试验的样品生产规模往往小于今后工业化生产规模，所以验证两者间的BA和内在品质是否一致，是十分必要的！基本上，可以通过比较两者体外溶出行为是否具有“相似性”或“同等性”来验证；但有时也要根据实际情况，甚至必要时采用人体试验来验证。关于此问题、可继续参阅《“规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”和“固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则”》及其《疑难解答》。Q－7当仿制制剂试验样品有多个批号时，进行溶出度比对和人体试验时，应如何选取？(A)对于试验样品批号的遴选，请申请单位自行决定选取办法。上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。4II．生物等效性试验（略）Q－14为什么在BE试验中、有时一定要采用“该药品适应人群”或“低胃酸人群”作为受试者？并请解释所谓“该药品适应人群”的具体含义？(A)“药品适应人群”是指该药品主要针对的某一年龄层或某一性别的人群；《原则》中所指既包括这一年龄层（或是这一性别）的健康者、也包括这一年龄层（或是这一性别）的患者。人体试验的实施是否从“适应人群”中招募受试者，将会由于受试者体内的环境差异影响到生物利用度的差异，从而导致来源不同的同一制剂间生物利用度的不同；这样就会有对仿制制剂带来误判的风险存在！因此，只要在溶出度比对试验中有一个条件两者存在显著性差异，就存在在“该药品适应人群”中生物利用度差异的可能性。因此，此时采用该“药品适应人群”进行BE试验是完全必要与科学的！关于胃酸强度，低胃酸人数较多的现状在欧美几乎是不存在的、可在我国却十分普遍。因此，如果体外溶出度比对试验在pH6.8条件下存在显著性差异，BE试验就要采用低胃酸人群作为受试者是十分必要与科学的。以下这些文献报道了在正常胃酸人群与低胃酸人群间，同一制剂生物利用度差异的现象。zH.Ogata,etal.,Thebioavailabilityofdiazepamuncoatedtabletsinhumans.Part2:Effectofgastricfluidacidity.Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.Toxicol.,20,166(1982).zN.Aoyagi,etal.,Bioavailabilityofsugarcoatedtabletsofthiaminedisulfideinhumans.I.Effectofgastricacidityandinvitrocorrelation.Chem.Pharm.Bull.,34,281(1986).zH.Ogata,etal.,Bioavailabilityofmetronidazolefromsugar-coatedtabletsinhumans.I.Effectsofgastricacidityandcorrelationwithinvitrodissolutionrate.Int.J.Pharm.,23,277(1985)（略）Q－15对于旧指导原则中“药效或者副作用强的药物可不采用人体试验、而采用动物试验来验证生物学同等性”的作法，在本原则中变成了“采用该药物所针对的患者进行上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。5人体试验”的规定。将患者作为受试者的作法不免有伦理学上的疑问，请予以解释。同时，应可猜测出以患者为对象的试验结果波动性较大，针对此点、有什么特别规定吗？(A)从截至目前所进行的研究中发现：采用beagle犬（比格犬）等动物验证了生物学同等性的结果并不一定能够通过相应的人体试验体现出来。对于药效或是副作用强的药物，其生物学同等性评价更应严谨慎重，故更不应采用动物、而应采用人体试验来验证生物学同等性。所以，秉承“不能将不能保证治疗效果等同的药物应用到临床上”之理念，将旧原则中的规定进行了更改。采用患者作为BE试验的受试者，只要在GCP的框架下实施，很难认为此种作法存在伦理学上的问题。至于试验实施时会打断对于患者的治疗，只要依照往常给予例行的治疗和继续给予试验药物以外的药物，就不会存在有任何问题。对于试验药物按照通常状况下进行试验即可。以患者作为受试者的BE试验、判定依据同以健康人群的一致。Q－18BE试验首选在禁食状态下进行，但对于生物利用度非常低或者易出现胃肠道功能紊乱等强烈副作用反应的药物，本《原则》允许改为“进食后进行BE试验”。按照本《原则》规定，当仿制制剂体外溶出行为与参比制剂有显著性差异时，应采用低胃酸人群或“该药物适应人群”作为BE试验的受试者，那么此时可否也进一步改为“进食后进行BE试验”呢？(A)对于普通制剂而言，不同来源的同一制剂、在进食后进行BE试验比在禁食状态下进行BE试验，生物利用度上的差异更不易显现出来。所以，对于较参比制剂体外溶出行为有显著性差异的仿制制剂，《原则》规定BE试验受试者应针对性选取低胃酸人群或