抗菌药物的临床药学

1抗菌药物的临床药学BLPA2（I）类别和品种的选择一、成人细菌性脑膜炎的经验治疗危急重症感染，一开始就必须““尽早重拳出击尽早重拳出击””的经验治疗，即特别强调尽快给广谱（或联用）的、强有力的抗菌治疗，广谱和/或联用的目的是覆盖被感染靶位的有可能的致病菌，包括其耐药菌株。在起始用药前，先留取标本培养以便为降阶梯治疗的药物选择作好准备。BLPA3桑福德成人细菌性脑膜炎经验治疗指南1、首选方案：头孢噻肟2.0g，q4~6h；或头孢曲松2.0g，q12h+万古霉素2~3g/d(500~750mgq6h)＋（地塞米松）。2备选方案：美洛培南2.0gq8h+万古霉素＋（地塞米松）BLPA4备注：①头孢曲松等对耐青霉素肺炎球菌中敏及耐药者占88.1%，因此，在病原菌体外敏感结果回报前，应加万古霉素。②美洛培南03年指南中的剂量为1.0gq8h，04年指南改为2.0gq8h。③地塞米松在03年指南中为“使用地塞米松的价值不明确”，04年指南为“地塞米松已被证实对儿童流感嗜血杆菌及成人肺炎球菌、脑膜炎球菌引起的脑膜炎有价值”BLPA5WHO和发达国家的经验治疗指南主要推荐β－内酰胺类的第三代氨噻肟头孢菌素的头孢噻肟、头孢曲松和碳青霉烯类的美罗培南及糖肽类的万古霉素等它们都属于破坏细菌细胞壁的抗生素。BLPA6一.临床药效学：首选杀菌性抗菌药和广谱抗菌药①首选杀菌性抗菌药：由于血脑屏障的存在和淋巴系统的缺乏，所以脑膜炎感染的靶位发生在人体防御功能昀薄弱的区域，此处体液免疫和细胞免疫功能显著降低，所以必须选择杀菌剂以杀灭病原菌。BLPA7②首选广谱抗菌药：细菌性脑膜炎昀常见的细菌为肺炎链球菌、脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌等。在经验治疗时，必须覆盖这三种以上细菌，包括它们的耐药菌株。BLPA81、注射用三代头孢菌素是广谱杀菌性抗生素，三代头孢菌素适用于敏感的肠杆菌科细菌等革兰阴性菌所致的严重感染，在临床剂量条件下，按其抗菌作用可分为两组：BLPA9A头孢曲松等抗革兰阴性菌（包括脑膜炎球菌）和革兰阳性菌都有效，具有相对的平衡广谱作用。但对铜绿假单胞菌的作用较差。B头孢他啶等主要抗革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌，但对脑膜炎球菌和革兰阳性菌的作用较差。BLPA10注射头孢菌素抗阳性菌活性第1代第2代第3/4代革兰阳性头孢唑林头孢呋辛头孢噻肟头孢唑肟头孢曲松头孢哌酮头孢他啶头孢吡肟链球菌＋＋＋＋＋＋＋＋肺炎链球菌＋＋＋＋＋＋＋1＋草绿色链球菌＋＋＋＋＋＋±1＋金黄色葡萄球菌＋＋＋＋＋＋±＋BLPA11第1代第2代第3/4代头孢呋辛头孢噻肟头孢唑肟头孢曲松头孢哌酮头孢他啶头孢吡肟±＋＋＋＋±＋＋±±＋＋＋＋＋＋±＋＋＋±＋＋＋±±＋＋头孢唑林＋O±＋革兰阴性菌淋病奈瑟氏菌脑膜炎奈瑟氏菌卡他莫拉菌流感嗜血杆菌注射头孢菌素抗阴性菌活性BLPA12上表注释：＋：通常临床有效或敏感菌超过60％；±：缺乏临床试验或30～60％敏感菌；1:头孢他啶的活性较头孢噻肟/头孢曲松弱8～16倍，仅对青霉素敏感菌株有效。BLPA132、碳青霉烯类以美罗培南为代表的碳青霉烯是较第三、四代头孢菌素更广谱和更耐酶的β－内酰胺类抗生素，对需氧革兰阳性、阴性菌（包括铜绿假单胞菌）及厌氧菌都具有强大杀菌作用，并对多数β－内酰胺酶包括ESBL和AMPC酶高度稳定，但对MRSA和嗜麦芽窄食单胞菌作用差。BLPA14临床应用的碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类肾肽酶抑制剂名称复方名称亚胺培南imipenem西司他丁cilastatin泰能tienem帕尼培南panipemem倍他米隆bectamipron克倍宁carbenin美洛培南meropenem不需与肾肽酶抑制剂同用美平，倍能merrem厄他培南Ertapenem不需与肾肽酶抑制剂同用Invanz怡万之比阿培南Biapenem不需与肾肽酶抑制剂同用BLPA153、糖肽类抗生素万古霉素适用于耐药性革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡菌和凝固酶阴性菌（MRSA和MRCNS），肠球菌及耐青霉素肺炎链球菌所致的严重感染。BLPA16二.临床药动学：在临床药效学的基础上首选脑脊液浓度高的药物和半衰期长的药物。①选择抗菌药时必须优先考虑药效学，在药效学的基础上再考虑药动学，脑膜炎化疗的药动学因素主要是血脑屏障，常用抗菌药的脑膜通透性可分为四类：BLPA17三.首选不良反应低的药物。β－内酰胺类抗生素大剂量快速滴注可引起中枢不良反应，而脑膜炎的症状也可有中枢刺激症状。所以美国FDA在对碳青霉烯类药物中推荐美罗培南作为严重脑膜炎的治疗药物。BLPA18BLPA19疗程：细菌性脑膜炎的疗程因病原菌不同而异。①流行性脑脊髓膜炎的疗程一般为5～7天；②肺炎链球菌脑膜炎在体温恢复正常后继续用药10～14天；③革兰阴性杆菌脑膜炎疗程至少4周；④继发于心内膜炎的链球菌属和肠球菌属脑膜炎疗程需4～6周。BLPA20（二）社区获得性肺炎（CAP）的经验治疗概论1、门诊病人强调不做病原学检测，CAP病原学诊断十分困难，美国感染学会分会（IDSA）和美国胸科学会（ATS）同意门诊治疗不做病原学检测是一种标准方法，住院后再进行检测。BLPA212、尽早开始最初经验治疗，CAP在明确临床诊断，确定抗菌治疗指征之后必须尽早开始给予最初经验治疗，就诊超过8h未给予第一剂抗菌药的延迟治疗组病死率，明显高于早期经验治疗组，应于6～8h内开始经验治疗，近来强调应在4h之内获得经验治疗。BLPA22非典型病原菌典型病原菌CAP的病原体BLPA23一、治疗CAP药物的选择①抗典型病原体以β－内酰胺（包括产酶菌）昀有效②抗非典型和典型病原体的药物有新大环内酯、多西环素和呼吸道喹诺酮三类药物。BLPA24二.非典型肺炎的经验治疗的PD/PK1）非典型肺炎病原体的特点（细胞内感染）①寄生于人体细胞（肺组织）的病原体军团菌、衣原体、立克次体，都具有细胞壁②支原体无细胞壁BLPA252）药效学作用于蛋白质合成的抗菌药如大环内酯、四环素和抑制核酸合成的氟喹诺酮等有效，而作用于细菌细胞壁的药物一般无效3）药动学在药效学的基础上，主要首选组织浓度高的药物。以便作用于细胞内的病原体BLPA26治疗非典型细菌感染的药物作用机理分类PD化学分类代表性药物细胞内/外浓度比PK罗红霉素10第二代大环内酯类阿齐红霉素50多西环素抑制蛋白质合成第二代四环素类米诺环素1～10环丙沙星司氟沙星左氧氟沙星莫西沙星抑制核酸合成喹诺酮类加替沙星2～8BLPA27病原宜选药物可选药物肺炎链球菌青霉素，氨基青霉素一、二代头孢，流感嗜血杆菌一、二代头孢、氟喹诺酮氟喹诺酮类肺炎支原体红霉素等大环内酯氟喹诺酮，多西环素肺炎衣原体红霉素等大环内酯氟喹诺酮，多西环素军团菌属红霉素等大环内酯氟喹诺酮革兰阴性杆菌二、三代头孢氟喹诺酮、β－内酰胺/β－内酰胺酶抑制剂金葡菌苯唑西林，氯唑西林一、二代头孢，克林霉素社区获得性肺炎的病原治疗BLPA28社区获得性肺炎的经验治疗相伴情况病原宜选药物可选药物不需住院，无基础疾病，青年肺炎链球菌，肺炎支原体，嗜肺军团菌，流感嗜血杆菌青霉素氨基青霉素±大环内酯第一代头孢±大环内酯不需住院，有基础疾病，老年同上，革兰阴性杆菌，金葡菌一、二代头孢菌素±大环内酯，氨基青霉素或含酶抑制剂复方±大环内酯，氟喹诺酮类±大环内酯需住院同上，革兰阴性杆菌，金葡菌二、三代头孢±大环内酯，氟喹诺酮±大环内酯，重症患者同上，革兰阴性杆菌，金葡菌第三代头孢±大环内酯类，氟喹诺酮类±大环内酯抗铜绿假单胞菌青霉素/含酶抑制剂复方或头孢±大环内酯，BLPA29（三）中国急性上呼吸道感染指南举例一、急性细菌性咽炎及扁桃体炎1、急性细菌性咽炎及扁桃体炎的病原菌主要为A组β溶血性链球菌，少数为C组或G组β溶血性链球菌，针对β溶血性链球菌感染选用抗菌药物BLPA302、给药前先留取咽拭培养，有条件者可做快速抗原检测试验（RADT）作为辅助病原诊断。3、由于溶血性链球菌感染后可发生非化脓性并发症－风湿热和肾小球肾炎，因此抗菌治疗以清除病灶中细菌为目的，疗程需10天。BLPA31〖病原治疗〗1、青霉素为首选，可选用青霉素G，口服青霉素V，或口服阿莫西林。2、青霉素过敏患者可口服红霉素等大环内酯类。3、其他可选药有口服一、二代头孢，但不能用于有青霉素过敏性休克史的患者。此外，磺胺类药物不易清除咽部细菌，A组溶血性链球菌对四环素类耐药多见，这两类药物均不宜选用。BLPA32二、急性中耳炎〖治疗原则〗1、抗菌治疗应覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。2、疗程7～10天，以减少复发。3、中耳有渗液时需采取标本做细菌培养及药敏试验。BLPA33〖病原治疗〗1、初治宜口服阿莫西林。如当地流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌产β－内酰胺酶菌株多见时，也可选用阿莫西林/克拉维酸口服。2、其他可选药物有复方磺胺甲恶唑和一、二代口服头孢。3、青霉素过敏患者（除有青霉素过敏性休克史者外），确有用药指征时可慎用头孢菌素类。BLPA34社区获得性肺炎的经验治疗相伴情况病原宜选药物可选药物不需住院，无基础疾病，青年肺炎链球菌，肺炎支原体，嗜肺军团菌，流感嗜血杆菌青霉素氨基青霉素±大环内酯第一代头孢±大环内酯不需住院，有基础疾病，老年同上，革兰阴性杆菌，金葡菌一、二代头孢菌素±大环内酯，氨基青霉素或含酶抑制剂复方±大环内酯，氟喹诺酮类±大环内酯需住院同上，革兰阴性杆菌，金葡菌二、三代头孢±大环内酯，氟喹诺酮±大环内酯，重症患者同上，革兰阴性杆菌，金葡菌第三代头孢±大环内酯类，氟喹诺酮类±大环内酯抗铜绿假单胞菌青霉素/含酶抑制剂复方或头孢±大环内酯，BLPA35选择药物种类和给药方案时，必须兼顾药效学和药动学两种参数。因为药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标。（II）药方案的选择一、概述BLPA36效量时ADR量时PK、PD、ADR相结合BLPA37一、抗菌药的药效动力学分类药效动力学分类（主要药效学参数）代表性类别代表性品种浓度依赖性（Cmax/MIC,AUC24/MIC)氨基糖苷类喹诺酮类硝基咪唑类奈替米星环丙沙星甲硝唑（下接后页）BLPA38抗菌药的药效动力学分类（续前表）药效动力学分类（主要药效学参数）代表性类别代表性品种时间依赖性（TMIC）β－内酰胺类大环内酯类林可酰胺类磺胺/甲氧苄啶恶唑烷酮青霉素、头孢菌素等红霉素克林霉素SMZ/TMP利奈唑酮时间依赖性（AUC24/MIC）酮内酯类类链阳菌素类糖肽类四环素类阿奇霉素泰利霉素奎奴普丁/达福普丁万古霉素多西环素－BLPA39依据依据PK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMIC和t1/2主要参数TMIC,PAE，t1/2浓度依赖性BLPA40•决定剂量依赖性疗效的关键参数•≥8-10与临床疗效有关的PK/PD参数BLPA药代动力学与药效动力学药代动力学与药效动力学(PK/PD)(PK/PD)根据PK/PD，抗生素可分为：剂量依赖性时间依赖性喹诺酮类临床疗效主要取决于:Cmax/MIC：8-10AUC24/MIC(AUIC)：100-125(喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与绿脓杆菌*)，30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*)头孢类临床疗效主要取决于:TMIC：药物浓度超过MIC的时间时间浓度CmaxMICCmax/MICTMIC*AmbrosePG,GraselaDMetal.AntimicrobAgentsChemoth.2001;45:2793-2796BLPA421、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：Cmax/MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100~125时可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐