老年皮肤瘙痒症诊断与治疗专家共识

老年皮肤瘙痒症诊断与治疗专家共识皮肤瘙痒症在皮肤科临床常见，女性多于男性，亚洲人多于白种人，秋冬季节发病更为常见［1］。其发病率随年龄增加而逐渐升高，国外流行病学研究显示，65岁门诊患者发病率为12%，85岁以上患者发病率为20%［2］。作为老年人最常见的皮肤疾患，我国尚缺乏相关流行病学数据，对老年皮肤瘙痒症的诊断和治疗仍不规范。为此，中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会老年皮肤病学组制定了《老年皮肤瘙痒症诊断与治疗专家共识》，为解决临床实际问题提供建议，以缓解或消除患者症状，提高患者生活质量。1定义老年皮肤瘙痒症指:年龄≥60岁、仅有皮肤瘙痒而无明显原发疹、每日或几乎每日瘙痒持续6周以上。老年皮肤瘙痒症可累及全身或局部皮肤［3］。欧洲将老年皮肤瘙痒症定义为发生在≥65岁老年人的不同程度瘙痒［4］。在本共识中，老年皮肤病学组经过多次讨论，并结合中国的实际情况，依据我国《老年人权益保障法》中相关条款:60周岁以上的我国公民属于老年人，将老年皮肤瘙痒症的年龄界定为≥60岁。2老年人皮肤生理特征引发老年皮肤瘙痒的原因通常为皮肤源性、系统疾病、神经源性及精神源性等［5］，还与老年患者年龄、生理及代谢特点有关［3，6］。2．1免疫衰老老年人由于幼稚T细胞逐渐缺失，免疫系统普遍具有促炎症反应以及T、B细胞功能异常两大特点。表现为一些病人更加敏感或者出现明显的辅助性T细胞2(Th2)优势。相关的细胞因子主要包括白介素IL-2、IL-6以及IL-31。2．2老年皮肤屏障功能受损皮肤屏障是皮肤角质层的组织结构，由角蛋白和中间丝相关蛋白终末分化而形成的角质细胞套膜和细胞间脂质组成“砖墙结构”。皮肤屏障受损，皮肤不能阻止潜在的抗原，使细胞因子释放，启动皮肤屏障修复过程中促炎过程，导致瘙痒发生。2．3老年神经病变老年人感觉神经病变可引起泛发性瘙痒，以糖尿病周围神经病变最为常见;神经病变也可以引起局限性瘙痒症，以肛门生殖器部位最为常见。在这类患者中，绝大多数患者均可检查出腰骶神经根病变。3发病机制瘙痒机制仍未完全阐明，目前认为由组胺和非组胺类介质分别激活不同的神经元导致。组胺依赖的瘙痒机制是免疫细胞激活两个主要的组胺受体亚型H1R和H4R而释放组胺。非组胺依赖的瘙痒机制是背根神经节神经细胞中的Mas相关G蛋白偶联受体(Mrgprs)A3被氯喹激活后，豆毛蛋白酶中被称之为Muconain的半胱氨酸蛋白酶以及类胰蛋白酶、胰蛋白酶-4、组织蛋白酶S、前列腺蛋白以及合成蛋白酶激活受体2(PAR-2)激动剂或牛肾上腺髓质(BAM)激活PAR-2［7-8］。因此，当这些介质在皮肤局部增多时，可通过组胺和非组胺途径激活位于真表皮交界处的神经末梢，使瘙痒冲动从外周神经传至脊髓背侧角、通过脊髓前联合，沿脊髓丘脑束上升至丘脑对侧板核层。三级神经元中丘脑皮质束通过完整的丘脑网状激活系统将脉冲传递至大脑皮质层若干区域而导致痒感。皮肤瘙痒的发生是多种介质介导、诸多信号通路共同参与的复杂过程，组胺敏感性神经纤维在急性瘙痒和荨麻疹性瘙痒的传递中起重要作用;而非组胺敏感性神经纤维则在大多数类型的慢性瘙痒传递中起重要作用，这也许可以解释为何口服抗组胺药对很多类型的慢性瘙痒效果不佳［9-10］。目前关于搔抓可导致瘙痒加重的机制［11-12］，发现痒觉异化(Alloknesis)与随年龄增长过程Merkel细胞减少相关。Merkel细胞表面关键蛋白Piezo2，可以控制Merkel细胞以抑制皮肤瘙痒;化合物ClozapineN-Oxide可以刺激Merkel细胞的活性，从而减少抓挠皮肤次数。还有学者提出皮肤瘙痒与焦虑关系的恶性循环假说，也间接证明抗抑郁药物在治疗皮肤瘙痒有效的机制［13］。4诊断及鉴别诊断4．1诊断依据根据前述的老年皮肤瘙痒症定义，需符合以下条件:①年龄≥60岁;②仅有皮肤瘙痒而无明显原发疹，可有或无搔抓性皮损;③每日或几乎每日瘙痒，持续6周以上。4．2诊断步骤［1，14］第一步:进行问诊及体格检查;第二步:实验室检查，筛查并排除由皮肤疾患引起的瘙痒、非皮肤疾患引起的瘙痒(包括系统疾病、神经系统疾病、精神系统疾病)，最终确定诊断［15-16］。4．3实验室检查4．3．1初步检查血常规、C反应蛋白、血沉、肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)，促甲状腺激素(TSH)、空腹血糖。4．3．2补充检查对初步检查异常者，需进一步做针对性实验室和影像学检查，如包括肿瘤标记物等;对肛门皮肤瘙痒患者需要检查寄生虫、虫卵、直肠指检、前列腺特异抗原;对生殖器部位皮肤瘙痒或不明原因的皮肤瘙痒患者需要检查葡萄糖和糖耐量试验。4．4鉴别诊断老年皮肤瘙痒症需要与老年人仅有皮肤瘙痒而无原发损害的其他病患相鉴别。4．4．1皮肤干燥症是仅以皮肤干燥为主要临床表现，不伴有皮肤瘙痒和炎症表现的一种常见皮肤病。主要表现为皮肤干燥粗糙、细纹，是皮肤屏障受损的最初表现。可发生于任何年龄，以老年人多发，是皮肤科临床最常见老年皮肤病之一。4．4．2水源性瘙痒症患者接触水后，触水部位皮肤瘙痒，无原发皮损，可伴针刺感、烧灼感，不伴有各种物理性荨麻疹。任何年龄均可发病，但以中青年居多，约1/3患者有家族史。多数与水温度、性质有关，与季节无关。患者一般情况良好，尿液及全血计数、血液生化检查均在正常范围，无其他瘙痒性皮肤病和系统性疾病，但可伴有神经精神表现。4．4．3皮肤划痕症皮肤划痕症也称人工性荨麻疹，目前将其归类于“诱导型荨麻疹(InducibleUrticarial)”［17］，是慢性荨麻疹的一个亚型，即指由于肥大细胞对环境因素的高反应性而导致的一类荨麻疹。皮肤划痕症可分两种，一种为单纯性皮肤划痕症，临床常见，属于生理性体质异常反应，其特征是皮肤搔抓或钝器划过后出现风团，不伴瘙痒;另一种为症状性皮肤划痕症，较少见，常见于过敏体质，特征为受累皮肤伴有瘙痒。4．4．4寄生虫病妄想多见于中、老年人。患者错误地确信自己皮肤感染寄生虫，自觉皮肤瘙痒、虫爬及虫咬感，常认为病情严重，过分的焦虑和搔抓常导致皮肤大量抓痕、表皮剥脱及血痂等继发性损害。5治疗5．1一般治疗根据不同病因而采用不同的治疗方法。无论何种原因导致皮肤瘙痒，宣教对老年患者都显得非常重要。包括:①对诱发及加重原因的宣教:如老年人需要注意衣物及床上用品选择，减少或避免毛织、化纤制品，建议使用纯棉制品;②对行为改变的宣教:告知老年患者尽可能避免搔抓，以免加重对皮肤屏障的损伤，加重搔抓－瘙痒循环;③保持皮肤清洁的宣教:出汗可诱发或加剧皮肤瘙痒，皮肤清洁不仅可祛除汗液，还可祛除灰尘、花粉和体表有害微生物。但需告知老年患者应注意避免过度洗浴、避免热水烫以达皮肤止痒、避免使用碱性肥皂清洁皮肤，这些都会影响正常皮肤弱酸性pH值环境，继而损伤皮肤屏障。5．2局部治疗5．2．1对症治疗使用屏障保护剂对老年皮肤瘙痒症尤为重要，需贯穿治疗始终。推荐使用含尿素、维生素E、硅油等软膏或使用药妆身体乳，每日数次;使用含尿素、聚桂醇和薄荷醇的止痒药物［1，18］和外用制剂，如辣椒素制剂、多塞平软膏、氯环利嗪软膏、复方利多卡因软膏等。5．2．2钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)此类药物对T淋巴细胞有选择性抑制作用，也有较强的抗炎作用。0．1%他克莫司软膏相当于中强效激素抗炎作用，还有效地抑制皮肤神经纤维生长和搔抓，控制瘙痒效果更佳［19］;TCI同时具有皮肤屏障修复功能，可作为老年皮肤瘙痒症一线用药选择。5．2．3类肝素制剂多磺酸黏多糖(MPS)是一种天然存在的有机肝素类化合物，具有增加皮肤含水量、改善细胞间微环境、抑制组织炎症因子，既有皮肤保湿，也有抗炎、抑制炎症复发功效［20-21］，可作为老年皮肤瘙痒症一线治疗用药。5．2．4外用糖皮质激素外用糖皮质激素常作为皮炎湿疹类皮肤病的治疗药物。但老年患者局部外用糖皮质激素类药物，需特别关注糖皮质激素所致皮肤脆性增加、皮肤萎缩、紫癜、激素快速耐受、皮肤感染以及毛细血管扩张。虽然这些风险在任何年龄段均可出现，但老年人由于皮肤生理性变化，糖皮质激素副作用在老年人群尤为显著［22］。因此我们不推荐外用糖皮质激素作为老年皮肤瘙痒症的首选治疗。5．3系统治疗随着年龄的增长，老年人各组织器官结构和功能出现增龄性退化，如肝肾功能减退、血浆蛋白结合率改变等都导致药动学改变;老年人组织器官的反应性、受体的数量与功能、酶活性等因素改变，使老年人对药物的敏感性和耐受性也发生了变化。在老年疾病治疗过程中，需注意结合老年人生理生化特点和疾病特征，合理地使用药物，以获预期的临床疗效，减少药品的不良反应。对于老年皮肤瘙痒症的治疗，强调屏障的保护与外用药物;系统治疗的基本原则是低剂量起始［23］，根据治疗反应，缓慢减量。推荐经常性随访，以评估药物副作用及反应程度。5．3．1抗组胺药抗组胺药是皮肤科常用药。然而，除荨麻疹和肥大细胞增生症，包括特应性皮炎等皮肤疾患所引起的皮肤瘙痒，口服抗组胺药控制皮肤瘙痒循证医学依据有限［24-26］，认为使用抗组胺药的止痒效果是由于抗组胺药的嗜睡副作用［27］。鉴于第一代抗组胺药物有明显中枢抑制作用和抗胆碱能副作用，后者容易使老年人出现青光眼、排尿困难、便秘、心律失常等不良反应。因此，我们建议老年皮肤瘙痒症使用第二代抗组胺药。依巴斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定通过肝脏代谢，肝功能受损应减低剂量;阿伐斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定不经过肝脏代谢，肝功能异常时不必调整剂量。在肾功能不全老年患者均应根据肾功能适当调整剂量，严重肾功能损害者禁用西替利嗪［28］。临床需注意一些抑制肝药酶的药物，如酮康唑、红霉素、西咪替丁以及葡萄柚可能影响某些抗组胺药的代谢。5．3．2阿片受体拮抗剂μ阿片样受体拮抗剂纳曲酮、纳洛酮和纳美芬能有效控制某些形式的瘙痒。上述药物对继发于慢性荨麻疹、特应性皮炎、胆汁淤积和硬膜外给予吗啡的瘙痒治疗有益。此外，阿片样受体拮抗剂已成功用于治疗结节性痒疹、蕈样肉芽肿、水源性瘙痒症和其他瘙痒性疾病。由于初始不良反应发生率较高，如引起恶心、呕吐、困倦等副作用，阿片样受体拮抗剂的广泛应用受到了限制。纳曲酮起始剂量12.5mg/d，每3～7天增加12．5mg，直至临床起效。有报道每日剂量50mg，可使用28周。治疗胆汁淤积性或慢性肾病相关瘙痒症，有大量文献支持并写入欧洲指南，但仍为说明书外使用［29］。5．3．3κ-阿片样受体激动剂中枢神经系统的κ阿片样受体活化可抑制瘙痒［30］，布托啡诺和纳呋拉啡已用于瘙痒症的治疗。鼻内使用布托啡诺可快速和显著地改善瘙痒，大部分患者的有效剂量是1mg/d［31］。口服纳呋拉啡可缓解慢性肾脏病相关瘙痒［32］，2．5～5mg/d，需注意该药物可引起失眠，仅在日本被批准用于瘙痒症治疗，属于非说明书用药，需要给予患者交代。5．3．4抗惊厥药加巴喷丁和普瑞巴林可抑制神经去极化，常用于治疗带状疱疹后遗神经痛、伴有疼痛和瘙痒的神经病、肱桡肌瘙痒症、慢性肾病相关性瘙痒症和不明原因的瘙痒症［33］。加巴喷丁100mg/d起始口服;第2日增加到2次/d，100mg/次;第3日以后，3次/d，100mg/次。最大剂量可以达到3600mg/d。普瑞巴林150～300mg/次，建议分2～3次服用。肾功能不全的老年患者需要根据说明书调整相关剂量。5．3．5选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI)有采用帕罗西汀或氟伏沙明治疗重度、慢性皮肤瘙痒患者，显示68%的患者具有轻度改善、良好或非常好的治疗反应。治疗效果最好的是特应性皮炎、系统性淋巴瘤和实体癌导致的瘙痒［34］。舍曲林是另一种SSRI，研究显示它对胆汁淤积性肝病相关瘙痒治疗有效［35-36］。建议剂量:帕罗西汀，10～40mg/d;氟伏沙明，25～150mg/d;舍曲林，75～100mg/d。5．3．6三环类和四环类抗抑郁药三环类抗抑郁药(如多塞平)和四环类抗抑郁药(如米氮平)可控制瘙痒。建议多塞平每晚25mg起始，逐步增至25mg，2～3次/d。需注意与抗胆碱类药物或抗组胺药物合用，会产生阿托品样作