儿童腺病毒肺炎诊疗规范(2019年版)

儿童腺病毒肺炎诊疗规范(2019年版)人腺病毒（Humanadenovirus,HAdV）肺炎（以下简称腺病毒肺炎）是儿童社区获得性肺炎中较为严重的类型之一，多发于6个月至5岁儿童，部分患儿临床表现重，肺外并发症多，重症病例易遗留慢性气道和肺疾病，是目前造成婴幼儿肺炎死亡和致残的重要原因之一，需要高度关注。为进一步加强医疗救治和临床管理，提高重症病例救治能力和规范化诊疗水平，国家卫生健康委和国家中医药局组织多学科专家，针对腺病毒肺炎制定本诊疗规范。一、病原学HAdV属于哺乳动物腺病毒属，为无包膜的双链DNA病毒，1953年由Rowe等首次发现。目前已发现至少90个基因型，分为A-G共7个亚属，不同型别HAdV的组织嗜性、致病力、流行地区等特性不同。HAdV感染可引起多种疾病，包括肺炎、支气管炎、膀胱炎、眼结膜炎、胃肠道疾病及脑炎等。与呼吸道感染相关的HAdV主要有B亚属（HAdV-3、7、11、14、16、21、50、55型），C亚属（HAdV-1、2、5、6、57型）和E亚属（HAdV-4型）。腺病毒肺炎约占社区获得性肺炎的4%-10%，重症肺炎以3型及7型多1见，HAdV-7B型是2019年我国南方发病地区主要流行株。二、流行病学人腺病毒感染潜伏期一般为2-21天，平均为3-8天，潜伏期末至发病急性期传染性最强。有症状的感染者和无症状的隐性感染者均为传染源。传播途径包括：1.飞沫传播：是呼吸道感染腺病毒的主要传播方式；2.接触传播：手接触被腺病毒污染的物体或表面后，未经洗手而触摸口、鼻或眼睛；3.粪口传播：接触腺病毒感染者的粪便。腺病毒肺炎最常发生于6个月至5岁，尤其是2岁以下儿童。患慢性基础疾病和免疫功能受损者（如器官移植、HIV感染、原发性免疫缺陷等）更易发生重症。三、发病机制目前发病机制尚未完全阐明，认为与腺病毒本身以及诱发机体的炎症反应有关，其引起的肺部和全身炎症反应较其他病毒更重，可发展为多脏器功能衰竭。腺病毒和炎性介质可引起支气管和细支气管黏膜水肿，充血，坏死脱落，坏死物阻塞管腔；同时引起黏液分泌增加，阻塞管腔。支气管和细支气管周围以及管壁、肺泡壁、肺泡间隔和肺泡腔内有中性粒细胞、淋巴细胞等炎性细胞浸润。严重者可破坏弹力纤维、软骨和平滑肌，使气道失去正常结构。四、临床表现和实验室检查2（一）临床表现起病急，常在起病之初即出现39℃以上的高热，可伴有咳嗽、喘息，轻症一般在7-11天体温恢复正常，其他症状也随之消失。重症患儿高热可持续2-4周，以稽留热多见，也有不规则热型，一些患儿最高体温超过40℃。呼吸困难多始于病后3-5天，伴全身中毒症状，精神萎靡或者烦躁，易激惹，甚至抽搐。部分患儿有腹泻、呕吐，甚至出现严重腹胀。少数患儿有结膜充血、扁桃体有分泌物。体格检查肺部细湿啰音多于3天后出现，可伴有哮鸣音。重症患儿一般情况差，面色苍白或发灰，精神萎靡或者烦躁，容易激惹，呼吸增快或困难，口唇发绀，鼻翼扇动，三凹征明显，心率增快，可有心音低钝，肝脏肿大，意识障碍和肌张力增高。（二）并发症1.呼吸衰竭。表现为气促、鼻翼扇动、三凹征、喘憋及口唇发绀，血氧饱和度（SpO2）＜90%，PaO2＜60mmHg，PaCO2＞50mmHg。2.急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。以顽固性低氧血症为特征，缺氧症状用鼻导管或面罩吸氧等常规氧疗方法无法缓解；影像学为双肺弥漫性渗出，肺部有细湿啰音；血气分析早期多为不同程度的低氧血症和呼吸性碱中毒，随着病情加重，PaO2/FiO23进行性下降，由于ARDS晚期无效腔通气增加，出现CO2潴留，表现为呼吸性酸中毒。3.纵隔气肿或皮下积气。易发生于黏液栓形成塑型以及坏死物阻塞气道的患儿或合并哮喘的患儿，呼吸困难加重或存在顽固性低氧血症者应考虑。4.胃肠功能障碍。可出现腹泻、呕吐，严重时出现中毒性肠麻痹和胃肠衰竭。可并发消化道出血，出血量一般不大。5.中毒性脑病或脑炎。表现为一般情况差，精神萎靡，或嗜睡、易激惹，有时烦躁与萎靡相交替，重者出现惊厥及昏迷。6.脓毒症。腺病毒可引起病毒性脓毒症，除引起肺部严重感染和损伤外，还可引起肺外器官损伤和功能障碍。当循环、神经、血液、消化等肺外系统功能障碍时需考虑合并脓毒症的可能，病死率可显著增加。7.噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。又称噬血细胞综合征。患儿多于高热7-10天后出现外周血二系或三系细胞减少，可伴有脾肿大，血清铁蛋白升高≥500μg/L，骨髓、脾或淋巴结活检可见噬血细胞现象，NK细胞活性降低或缺乏，高甘油三酯（TG）血症（TG≥3.0nmol/L）和/或低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原≤1.5g/L）及血浆可溶性CD25（可溶性IL-2受体）≥2400U/ml等8条诊断标准中的任意5条。但需注意与骨髓抑制及肝功能损伤等所致表现相鉴别。4（三）实验室检查1.血液常规和生化检查。（1）血常规。白细胞可正常、升高或下降。（2）C反应蛋白（CRP）。可正常或升高，HAdV-3型感染儿童的血清CRP水平较其他型更高。（3）降钙素原（PCT）。重症患儿PCT可＞0.5mg/ml。（4）其他。HAdV-7型易出现贫血、血小板减少和肝肾功能受损。合并心肌损伤者肌酸磷酸激酶同工酶、肌钙蛋白或肌红蛋白升高，危重患儿更明显。一般轻型腺病毒肺炎的炎症反应不突出，白细胞计数正常或降低，以淋巴细胞分类为主，CRP正常。而重症腺病毒肺炎的炎症反应强烈，在病程中常见白细胞计数升高并以中性粒细胞为主，CRP和PCT升高，但起病初期3天内，一般白细胞计数和CRP正常，而PCT可升高。2.病原学检查。（1）病毒分离和血清学鉴定。传统的病毒分离和血清分型方法虽是诊断腺病毒的金标准，但不适于临床早期诊断。（2）抗原检测。针对腺病毒衣壳六邻体抗原进行检测，多采用免疫荧光方法，标本为鼻咽抽吸物、鼻咽拭子、痰液及肺泡灌洗液，发病3-5天内检出率最高，重症病例2-3周仍可阳性。5（3）PCR检测。比传统的病毒培养和病毒抗原检测敏感性更高，标本为鼻咽拭子或痰液、支气管肺泡灌洗液等。实时定量PCR可对病毒进行定量分析，帮助预测病情严重程度。（4）其他方法。宏基因测序在诊断腺病毒感染以及分型方面具有优势，但价格昂贵，结果需要专业人员判定，不推荐常规开展。该方法主要用于特殊人群如合并基础疾病、免疫缺陷病、其他方法检测阴性或病情危重以及混合感染需尽早明确病原的患儿，结果判断必须结合临床。（四）影像学表现1.胸部X线表现。早期两肺纹理增多、毛糙，双肺中内带明显，于病程3-7天出现片状影，以小片状融合多见，进一步进展可表现为大片病变。肺门致密增宽，多为双侧或以肺实变侧较重。部分患儿合并胸腔积液、气胸、纵膈气肿和皮下气肿。少数心影轻度增大。2.胸部CT表现。由于胸部CT分辨率高，对病变的发现、性质、部位、大小等识别方面明显优于普通X线摄片，为诊断、病情评估及判断预后的主要手段。当胸部X线改变与呼吸困难等表现不平行时，应当及时行CT检查。以肺气肿和多肺叶受累的肺实变为主要特征，急性期肺实变多以双肺团簇状影为主，向心性分布，实变密度较高，多数实变影中可见支气管充气征，增强后强化较均匀。部分患儿以肺不张为主，也有一些患儿主6要表现为大、小气道（细支气管）的炎症，包括充气不均匀、磨玻璃影、马赛克征、小叶中心性结节、树芽征、支气管壁增厚、支气管扩张、支气管分支增多等。可合并气胸、纵膈气肿和皮下气肿。五、诊断根据流行病学史、临床和影像学表现以及腺病毒病原学进行诊断。强调在病原学诊断之前根据临床表现对本病进行早期识别，并及时进行病原学检查，采取隔离措施以及恰当的经验性治疗。若当地有腺病毒感染病例，高热持续3天以上、面色苍白、精神反应差、肺部有啰音、心率增快，应当高度警惕本病的可能，尽早行病原学检查，以早期诊断。（一）重症病例的早期识别根据临床特征、影像学表现以及实验室检查，早期识别或预测重症病例。1.临床特征。合并基础疾病包括慢性心肺疾病、移植后或免疫功能低下、营养不良、神经发育障碍和肌肉病变等患儿；早产儿及小于3个月以下婴幼儿；高热3-5天以上，伴有精神萎靡、面色发灰、肝脏明显肿大、低氧血症；持续喘息；双肺密集湿性啰音和哮鸣音。2.影像学表现。肺部阴影进展迅速，双肺多灶实变；双肺以细支气管炎为主，伴或不伴肺不张；有大叶肺不张或气肿。73.实验室检查。白细胞明显升高或降低，血小板下降，中度以下贫血，CRP和PCT明显升高，白蛋白降低，铁蛋白和乳酸脱氢酶明显升高。(二)塑型支气管炎的识别塑型支气管炎是引起呼吸衰竭、气胸、纵隔和皮下气肿的主要原因，可危及生命。表现为呼吸困难，喘息，鼻扇和三凹征，患侧呼吸音减低，可有哮鸣音，危重者出现沉默胸，影像学表现为肺不张或气肿，伴黏液栓征，支气管镜检查可见支气管树样塑型。（三）闭塞性支气管炎/细支气管炎的预测持续喘息，尤其存在个人或家族过敏史；双肺以细支气管炎为主，伴或不伴大气道炎症和肺不张；机械通气治疗；存在混合感染；支气管镜下可见黏液栓阻塞管腔。六、鉴别诊断（一）细菌性肺炎。喘息少见，影像学多合并胸膜积液和脓胸，一般病初3天内外周血白细胞和中性粒细胞明显升高，血、胸水和痰液细菌培养可阳性。（二）肺炎支原体肺炎。年龄多在3岁以上，一般无面色差、精神萎靡和肝肿大表现，多无双肺啰音，病初PCT常不升高。七、治疗8治疗原则和要点：1.一般治疗同儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019年版）；2.轻度病人多呈自限性，避免过度治疗，如使用广谱抗生素、糖皮质激素、进行支气管镜检查等；3.重症患儿需掌握广谱抗生素、糖皮质激素、支气管镜检查、机械通气等的应用指征和时机，体外膜肺（ECMO）和血液净化的治疗更需严格把控；4.治疗过程中应当密切评估病情变化，多学科团队协作及时调整治疗方案；5.重症患儿治疗关键：保持气道通畅、适当氧疗、抑制过度炎症反应、保护脏器功能、及时治疗嗜血细胞综合征；6.严格执行隔离措施和院感防控措施，避免交叉感染。（一）评估病情。治疗过程中，应当及时识别重症病例和易发生闭塞性细支气管炎病例，必须密切动态观察病情变化。对出现并发症的重症腺病毒肺炎患儿，应当加强监护措施，监测各重要脏器功能变化，如意识状况、肺部通气氧合变化、肝肾、胃肠功能和循环状态，注意出入量平衡。（二）隔离。对于腺病毒肺炎患儿，应当进行早期隔离，避免交叉感染。（三）脏器功能支持。如出现循环功能障碍，制定合理的液体复苏和循环支持方案；合并急诊肾损伤者应当及时行持续血液净化；注意液体管理，避免容量不足和液体过负荷；早期肠内营养支持；注意脑功能监测，有颅高压和惊厥患儿，需及9时对症处理。（四）抗病毒治疗。目前的抗病毒药物如利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦对腺病毒疗效不确切，不推荐使用。西多福韦（Cidofovir,CDV）通过抑制病毒的DNA聚合酶，使病毒DNA失去稳定性，抑制病毒的复制，针对免疫低下儿童的腺病毒肺炎有个案报道，但其疗效和安全性尚未确定。（五）氧疗和呼吸支持1.氧疗和无创机械通气。同儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019年版）。2.高流量鼻导管通气（high-flownasalcannula,HFNC）。是一种新型辅助通气模式，应用指征同无创通气。需用专门的高流量鼻导管，根据年龄体重调节流量大小，婴幼儿为2L/（kg·min），儿童为30-40L/min，体重＞40kg，流量可达50L/min。根据经皮氧饱和度监测调节吸入氧浓度。气体需要加温湿化。3.有创机械通气。普通氧疗或无创通气或高流量通气治疗后病情无改善，并有以下表现时，需及早气管插管机械通气：（1）严重低氧血症：吸氧浓度＞50%，而PaO2＜50mmHg；（2）二氧化碳潴留：PaCO2＞70mmHg；（3）呼吸困难明显，气道分泌物不易清除；（4）频繁呼吸暂停。由于腺病毒肺炎病变的不均一性和易累及小气道，容易出10现气胸和(或)纵隔气肿，严重喘息和二氧化碳潴留常并存，特别是发展为ARDS时，治疗相当棘手。对于有气道阻塞的患儿，不要求在短期内达到正常血气指标，而是做好脏器支持与保护，耐心等待病情恢复。如出现气胸或纵隔、皮下气肿，必要时需积极处理。辅助通气治