中国早期食管癌及癌前病变筛查专家共识意见(2019年

中国早期食管癌及癌前病变筛查专家共识意见(2019年)食管癌(esophagealcancer，EC)是起源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，病理类型包括鳞癌、腺癌等，是常见消化道恶性肿瘤之一[1]。2018年全球食管癌发病率在恶性肿瘤中居第7位(6.3/100000)，死亡率居第6位(5.5/100000)。食管癌的发病率及发病模式在不同国家、地区之间差异显著，东亚地区发病率最高，可达世界平均水平2倍(12.2/100000)，病理类型以鳞癌为主；而欧美等相对低发区病理类型则以腺癌为主。我国为食管癌高发国家，2018年流行病学数据显示，我国食管癌发病率(13.9/100000)和死亡率(12.7/100000)在恶性肿瘤中分别居第5位和第4位，我国新发病例和死亡病例分别占全球总数的53.7%和55.7%[2]。早期食管癌及癌前病变大部分可通过内镜下微创治疗达到根治效果，5年生存率可达95%。中晚期食管癌患者生存质量低，预后差，总体5年生存率不足20%[3-4]。我国食管癌早诊率目前仍处于较低水平，因早期食管癌缺乏典型的临床症状，大多数患者是因进行性吞咽困难或发生转移性症状后始就诊而发现，此时肿瘤往往已达中晚期。英国、美国胃肠病学会针对巴雷特食管和食管腺癌的筛查和监视制定了一系列指南[5-6]，目前国外尚无针对以鳞癌为主的高发地区的早期食管癌及癌前病变筛查的指南共识。为提高我国食管癌早诊早治水平，改善我国食管癌高发病率、高死亡率现状，探索有中国特色的食管癌筛查策略，我国多个学会先后制定发布了《中国早期食管癌筛查及内镜诊治专家共识意见(2014年，北京)》[7]《中国早期食管鳞状细胞癌及癌前病变筛查与诊治共识(2015年，北京)》[8]和《中国巴雷特食管及其早期腺癌筛查与诊治共识(2017，万宁)》[9]3部共识意见。上述共识意见发布以来，食管癌及癌前病变筛查的受重视程度进一步提高，筛查技术手段不断进步，国内外学者开展了一系列高质量研究。因此，为进一步优化完善我国食管癌筛查策略，我们对近年国内外相关研究进展进行了总结，在前几版共识意见基础上，结合我国实际情况，制定了《中国早期食管癌及癌前病变筛查专家共识意见(2019年，新乡)》。本共识意见基于“推荐等级的评估、制定与评价(thegradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE)系统”[10]评估证据质量和推荐强度，证据质量分为高质量、中等质量、低质量和很低质量4个等级，推荐强度分为强推荐和弱推荐2个等级，针对筛查人群、筛查目标、筛查流程、初筛方法和内镜筛查5个方面问题，提供了16项推荐意见，并对推荐意见所基于的证据进行了综述。一、筛查人群[推荐1]推荐40岁为食管癌筛查起始年龄，至75岁或预期寿命小于5年时终止筛查。(推荐强度：强推荐；证据质量：中等质量)[推荐2]对于符合筛查年龄人群，推荐合并下列任一项危险因素者为筛查目标人群：(1)出生或长期居住于食管癌高发地区；(2)一级亲属有食管癌病史；(3)本人患有食管癌前疾病或癌前病变；(4)本人有头颈部肿瘤病史；(5)合并其他食管癌高危因素：热烫饮食、饮酒(≥15g/d)、吸烟、进食过快、室内空气污染、牙齿缺失等。(推荐强度：强推荐；证据质量：中等质量)目前国外尚无指南对以鳞癌为主的食管癌高发区筛查目标人群进行界定。《中国早期食管癌筛查及内镜诊治专家共识意见(2014年，北京)》[7]推荐40岁以上合并食管癌高危因素人群为筛查目标人群。《中国早期食管鳞状细胞癌及癌前病变筛查与诊治共识(2015年，北京)》[8]推荐对于全体无症状成年人群初筛的基础上确立食管癌不同风险人群，分别给予不同的筛查方案，将55～74岁一般风险人群、40～74岁高风险人群以及家族史不详人群作为内镜筛查目标人群。我国部分食管癌高发地区已经开展了区域性筛查计划及相关研究，并已取得一定成效。磁县[11]、林州[12]、盐亭[13]等地区均以40岁为筛查起始年龄。Wei等[11]在河北磁县以自然村为单位，以40～69岁常驻居民为目标人群，将来自14个自然村的3319名居民纳入筛查组，进行1次包括食管碘染的上消化道内镜检查，对检出的重度异型增生及黏膜内癌进行内镜下治疗，对进展期癌进行手术或放化疗；将来自另外10个自然村的797名居民纳入对照组，不进行筛查。上述人群的10年随访结果显示，筛查组较对照组食管癌累积死亡率(3.35%比5.50%，P＜0.001)和累积发病率(4.17%比5.92%，P＜0.001)均显著下降。卫生经济学评价显示，以40岁为起始年龄的1次内镜筛查法符合成本-效果原则，45岁起始筛查可能挽救更多生命年[11]，但目前尚无充分证据将筛查起始年龄上调至45岁。于河南滑县开展的中国食管癌内镜筛查(endoscopicscreeningforesophagealcancerinChina，ESECC)项目是该领域首个基于人群的随机对照研究，筛查组对45～70岁人群开展1次内镜筛查法，初步结果显示食管癌早期诊断率可达69.9%[15]。该研究始于2012年，目前随访仍在进行，尚未公布筛查组与对照组食管癌累积发病率、死亡率数据。我国食管癌发病率地区差异性显著，高发区与周边的相对低发区形成鲜明对比，构成我国食管癌最典型的流行病学特征[16-18]。食管癌最密集区域位于河北、河南、山西三省交界的太行山南侧，尤以磁县最高，年龄标化发病率超过100/10000；在秦岭、大别山、川北、闽粤、苏北、新疆等地也有相对集中的高发区。即使相邻县区，食管癌发病率也可能存在巨大差异，因此建议以县级行政区为单位界定食管癌高发地区，年龄标化发病率大于15/100000者为高发地区，年龄标化发病率大于50/100000为极高发地区。某些特殊人群食管癌风险显著增高，应列入筛查目标人群。(1)食管癌家族史人群[19]：我国食管癌高发地区存在明显的家族聚集现象，可能与患者具有共同的遗传背景有关，也可能因患者及家属共同暴露于特定的环境因素。食管鳞癌发生发展的确切机制尚未阐明，可能与食管鳞癌患者部分染色体、基因异常有关。最新研究发现了多个食管鳞癌易感位点，这些位点的多态性与饮酒协同作用，直接影响食管鳞癌的发生[20]。(2)食管癌前疾病与癌前病变人群：食管癌前疾病指与食管癌相关并有一定癌变率的良性疾病，包括慢性食管炎、巴雷特食管、食管白斑症、食管憩室、贲门失弛缓症、反流性食管炎、各种原因导致的食管良性狭窄等[7]。癌前病变指已证实与食管癌发生密切相关的病理变化，食管鳞状上皮内瘤变(异型增生)与鳞癌发生密切相关，属癌前病变[21]，巴雷特食管相关上皮内瘤变(异型增生)则是腺癌的癌前病变[22]。(3)头颈部肿瘤病史人群：头颈部肿瘤(口腔癌、鼻咽癌和下咽癌等)患者食管鳞癌发病风险显著增高[23]，内镜筛查研究显示：头颈部肿瘤患者食管鳞癌及重度异型增生检出率可达10%～15%[24-27]，内镜食管癌筛查可显著提高该类患者5年生存率[28]。国内外食管鳞癌高发区高质量流行病学现场研究已得出多种与食管癌发病率增加相关的人口学、生活习惯和环境因素。Wei等[29]基于720名林州居民得出：收缩压增高、室内空气污染、牙齿丢失≥4颗和家庭收入低等因素为食管鳞状上皮异型增生的独立危险因素。一项纳入中国10个地区456155人的队列研究在平均9.2年的随访后得出：摄入热茶是食管癌发病的独立风险因素，并与饮酒(≥15g/d)和吸烟存在正交互作用[30]。ESECC研究初步结果显示：低体重指数、进食过快和经常食用剩饭为食管鳞癌及重度异型增生的危险因素[15]。来自伊朗食管癌高发区50045名居民的队列研究结果显示：吸烟、饮用热茶、摄入水果蔬菜过少、牙齿缺失、室内空气污染和无自来水供应为食管鳞癌的危险因素[31]。二、筛查目标[推荐3]推荐将早期食管癌及上皮内瘤变(或异型增生)作为主要筛查目标。(推荐强度：强推荐；证据质量：中等质量)食管癌筛查的主要目的是降低其人群死亡率和发病率，因此应将早期食管癌和高危癌前病变作为筛查的主要目标。食管癌的发生发展符合从上皮内瘤变(异型增生)到浸润性癌的一般过程。世界卫生组织(WHO)肿瘤组织学分类(2000年第3版)将上皮内瘤变的概念引入胃肠道癌前病变和早期癌的诊断，拟代替异型增生(dysplasia)等名称。低级别上皮内瘤变(low-gradeintraepithelialneoplasia，LGIN)相当于轻、中度异型增生，高级别上皮内瘤变(high-gradeintraepithelialneoplasia，HGIN)则相当于重度异型增生及原位癌[32]。部分中国病理学家仍主张将食管鳞癌的癌前病变分为轻、中、重度异型增生三级，建议病理报告中同时列出两种分级标准的诊断结论[7]。一项来自我国林州682例受试者的队列研究结果显示，在13.5年的随访中，正常食管鳞状上皮，鳞状上皮轻、中、重度异型增生癌变率分别为8%、24%、50%和74%，轻度(RR=2.9，95%CI：1.6～5.2)、中度(RR=9.8，95%CI：5.3～18.3)、重度(RR=28.3，95%CI：15.3～52.3)异型增生均显著提高食管癌发病风险，但重度异型增生者癌变风险明显高于轻、中度异型增生者[21]。该研究开展于我国食管癌极高发地区，黏膜活检正常人群在13.5年随访中也有较高的癌变率，其他相对低发地区癌变风险可能低于上述结果。三、筛查流程[推荐4]对于食管癌极高发地区，对于筛查目标人群推荐每5年1次内镜普查。对于其他地区，推荐对目标人群进行食管癌风险分层初筛，对高危个体每5年进行1次内镜筛查。(推荐强度：强推荐；证据质量：中等质量)[推荐5]以群体普查与机会性筛查相结合的方式进行食管癌筛查。(推荐强度：强推荐；证据质量：极低质量)[推荐6]对筛查发现的低级别上皮内瘤变(轻、中度异型增生)，病变直径大于1cm或合并多重食管癌危险因素者建议每1年进行1次内镜随访，其余患者可2～3年进行1次内镜随访。(推荐强度：强推荐；证据质量：低质量)[推荐7]对筛查发现的高级别上皮内瘤变(中度以上异型增生)、早期食管癌及进展期食管癌，应依据相应指南给予标准治疗。(推荐强度：强推荐；证据质量：高质量)前文已述，我国极高发地区(河北磁县)40～69岁人群终生1次内镜筛查法可显著降低食管癌累积死亡率和发病率，并符合卫生经济学的成本-效果原则[14]，这是目前国际上唯一有高质量证据支持的食管癌人群筛查策略。在极高发地区，内镜联合碘染指示性活检结果显示正常的筛查目标人群在13.5年随访期间也有8%的癌变率[21]，这提示首次筛查阴性人群间隔一段时间后重复内镜筛查的必要性。基于极高发地区数据的卫生经济学模型研究显示[33]：40～70岁每10年1次内镜筛查和40～70岁每5年1次内镜筛查具有最高且相同的效益成本比(benefittocostratio，BCR)，10年1次的筛查策略投入更低，5年1次的筛查策略带来的效益和挽救的生命年则更多。考虑到人口基数、财政投入、内镜设备及内镜医师可及性等问题，建议极高发地区目标人群开展5年1次的内镜普查筛查，对于部分经济欠发达、医疗资源匮乏的高发地区也可开展10年1次的内镜普查筛查。上述时间间隔也适用于其他地区高危人群的内镜筛查。目前国家已在多个食管癌极高发地区开展目标人群的内镜普查，结果显示其具有较高的食管癌及高级别癌前病变检出率，且符合成本-效果原则。河南林州、济源、辉县、偃师、内乡、鹤壁和浚县7地的36154名40～69岁常驻居民食管癌及中度以上异型增生的检出率合计达3.84%[34]；四川盐亭15065名居民上述病变检出率合计达2.46%[13]；河南滑县15299名居民的检出率达1.31%[15]。因此，对于我国食管癌极高发地区，建议开展目标人群的内镜普查。对于其他食管癌相对低发地区，人群普查需要耗费巨大医疗及社会资源，筛查难以实现而且效率低下，因此建议机会性筛查与人群普查相结合；同时需建