Icp诊疗指南

1妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）高危因素具有ICP高危因素的人群其发病率明显升高，加强识别ICP高危因素对提高该病的诊断具有临床价值，包括：（1）有慢性肝胆基础疾病，如丙型肝炎、非乙醇性肝硬变、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎，有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史者；（2）有ICP家族史者；（3）前次妊娠有ICP病史，再次妊娠其ICP复发率在40%～70%;（4）双胎妊娠孕妇ICP发病率较单胎妊娠显著升高，而ICP发病与多胎妊娠的关系仍需进一步研究并积累资料;（5）人工授精妊娠的孕妇，ICP发病危险度相对增加;临床表现一、皮肤瘙痒为主要首发症状，初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部。瘙痒程度各有不同，夜间加重，严重者甚至引起失眠。70%以上发生在妊娠晚期，平均发病孕周为30周，也有少数在孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在分娩后24～48h缓解，少数在1周或l周以上缓解。二、黄疸瘙痒发生后2～4周内部分患者可出现黄疸，发生率为．20%～50%，多数仅轻度黄疸，于分娩后1～2周内消退。三、皮肤抓痕ICP不存在原发皮损，而是因瘙痒抓挠皮肤出现条状抓痕，皮肤活检无异常表现。尽管ICP不存在原发皮损，但由于该病的特殊性和对胎儿造成的风险，有学者提出将ICP的皮肤表现归属于妊娠期皮肤病的一种。四、其他表现少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状。极少数孕妇出现体质量下降及维生素K相关凝血因子缺乏，而后者可能增加产后出血的风险。2辅助检查一、胆汁酸系列胆汁酸改变是ICP最主要的实验室证据。目前，血清胆汁酸的测定主要包括总胆汁酸和甘胆酸。近年文献报道中对胆汁酸系列比较一致的评价是：(1)ICP孕妇总胆汁酸水平较健康孕妇显著上升，可用于评估ICP严重程度。(2)甘胆酸敏感性强，可作为筛查和随访ICP的指标。二、肝酶系列1．丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶：丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平正常或轻度升高，与胆汁酸水平升高无明显先后顺序，其变化与血清总胆汁酸、胆红素变化不平行。升高波动在正常值的2～10倍，分娩后10d左右转为正常，不遗留肝脏损害。2.α-谷胱甘肽转移酶：血清α-谷胱甘肽转移酶水平上升是反映肝细胞损害快速而特异的指标。其在ICP诊断中的敏感度及特异度可能优于胆汁酸和肝酶。3.α-羟丁酸脱氢酶：研究发现，ICP孕妇血清α-羟丁酸脱氢酶水平较健康孕妇有显著升高，且其升高水平与总胆红素、直接胆红素及碱性磷酸酶呈正相关，但能否作为评估ICP严重程度的指标未见支持性的证据。三、胆红素系列有关胆红素升高的研究报道结果相差颇大。一般而言，血清总胆红素水平正常或轻度升高，平均30～40μmol/L，最高不超过170μmol/L，以直接胆红素升高为主。四、肝炎病毒学系列检查单纯ICP者，其肝炎病毒学系列检查结果为阴性。五、肝脏B超检查ICP肝脏无特征性改变，因此，肝脏B超检查对于ICP诊断意义不大，仅对排除孕妇有无肝胆系统基础疾病有重要意义。六、肝脏病理检查肝组织活检是有创性操作，临床少用，仅在诊断不明，而病情严重时进行。七、胎盘病理检查ICP孕妇的胎盘组织光镜及电镜检查：胎盘绒毛板及羊膜均有胆盐沉积，合体滋3养细胞肿胀、增生、合体芽增多，血管合体膜减少，绒毛间质水肿、绒毛间隙狭4窄、新生绒毛较多，有的绒毛内无血管生长，绒毛小叶间新绒毛互相粘连，占据了绒毛间腔的有限空间，使绒毛间腔更加狭窄。但尚无证据显示ICP胎盘重量、体积及厚度与健康孕妇的胎盘存在差异。诊断一、妊娠期筛查由于ICP发病率较高，临床无特征性表现，一旦疾病进展，又已对胎儿造成严重影响，因此，在ICP高发地区有筛查的必要。(1)产前检查应常规询问有无瘙痒，有瘙痒者即测定并跟踪血清甘胆酸或总胆汁酸水平变化；(2)发现妊娠合并黄疸、肝酶和胆红素水平升高者，即测定血清甘胆酸和总胆汁酸水平；(3)有ICP高危因素者，孕28周时测定血清甘胆酸水平，测定结果正常者3～4周后重复；(4)一般孕妇孕32～34周常规测定血清甘胆酸或总胆汁酸水平。二、诊断的基本要点(1)起病大多数在妊娠晚期，少数在妊娠中期；(2)以皮肤瘙痒为主要症状，以手掌、脚掌及四肢为主，程度轻重不等，无皮疹，少数孕妇可出现轻度黄疸；(3)患者全身情况良好，无明显消化道症状；(4)可伴肝功能异常，主要是血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平轻、中度升高；(5)可伴血清胆红素水平升高，以直接胆红素为主；(6)分娩后瘙痒及黄疸迅速消退，肝功能也迅速恢复正常。三、确诊要点鉴于甘胆酸敏感度强而特异度弱，总胆汁酸特异度强而敏感度弱这—特点，在确诊ICP时可根据临床表现并结合这2个指标综合评估。一般空腹检测血清甘胆酸水平升高≥10.75μmol/L(正常值5.61μmol/L)或总胆汁酸水平升高≥10μmol/L可诊断为ICP。四、疾病严重程度判断制定ICP疾病分度有助于临床监护和管理，常用的分度指标包括瘙痒程度和时间、血清甘胆酸、总胆汁酸、肝酶、胆红素水平，但没有一项指标能单独预5测与不良围产儿结局间的确切关系。比较一致的观点认为，总胆汁酸水平与疾病程度的关系最为相关。1．轻度：(1)生化指标：血清总胆汁酸10～39μmol/L，甘胆酸10.75～43μmol/L，总胆红素＜21μmol/L，直接胆红素＜6μmol/L，丙氨酸氨基转移酶＜200U/L，天冬氨酸氨基转移酶＜200U/L。(2)临床症状：瘙痒为主，无明显其他症状。2．重度：(1)生化指标：血清总胆汁酸≥40μmol/L，血清甘胆酸≥43μmol/L，总胆红素≥21μmol/L，直接胆红素≥6μmol/L，丙氨酸氨基转移酶≥200U/L，天冬氨酸氨基转移酶≥200U/L。(2)临床症状：瘙痒严重，伴有其他症状；＜34孕周发生ICP、合并多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡者。治疗一、治疗的目标治疗的目标是缓解瘙痒症状，降低血清总胆汁酸水平，改善肝功能；最终达到延长孕周，改善妊娠结局的目的。二、病情监测（一）孕妇生化指标监测1．血清甘胆酸10.75～21.5μmol/L、总胆汁酸10～20μmol/L或丙氨酸氨基转移酶＜100U/L且无宫缩者，若孕周＜32周，1～2周复查；若孕周＞32周，1周复查。2．血清甘胆酸＞21.5μmol/L、总胆汁酸＞20μmol/L或丙氨酸氨基转移酶＞100U/L者，无论孕周大小，需l周复查。（二）胎儿宫内状况监测强调发现胎儿宫内缺氧并采取措施与治疗同样重要。1．胎动：评估胎儿宫内状态最简便及时的方法。胎动减少、消失、频繁或无间歇的躁动是胎儿宫内缺氧的危险信号，应立即就诊。2．胎儿电子监护：无应激试验(NST)在ICP中的价值研究结果不一致，鉴于NST的特点，仍可将其作为ICP胎儿的监护方法，推荐孕33～34周，每周1次，346周后每周2次。但更应认识到胎心监护的局限性，并强调ICP有无任何预兆胎死宫内的可能，而产程初期缩宫素激惹试验(OCT)异常对围产儿预后不良的发生有良好的预测价值，因此，ICP阴道分娩者必须在产程初期常规做宫缩负荷试验。3．脐动脉血流分析：胎儿脐动脉收缩期最大血流与舒张末期最大血流比值(S/D)对预测围产儿预后可能有意义，建议孕34周后每周检测1次。4．产科B超检查：在胎心监护出现不可靠图形，临床又难于做出确切判断时，选用B超进行生物物理评分，但只能作为了解胎儿宫内情况的瞬间指标，其对ICP胎儿在宫内安危的敏感度、特异度有待进一步研究。5．羊膜腔穿刺和羊膜镜检查：不建议将羊膜腔穿刺和羊膜镜检查作为ICP孕妇的常规检查，仅建议在了解羊水性状、胎儿成熟度甚至宫内注药时应用。三、门诊管理1．门诊管理患者的标准：无症状或症状较轻、血清甘胆酸＜21.5μimol/L或总胆汁酸＜20μmol/L、丙氨酸氨基转移酶＜100U/L，且无规律宫缩者。2．方法：口服降胆酸药物，7～10d为1个疗程。3．评估：口服药物治疗后根据症状是否缓解及实验室检查结果综合评估，如治疗有效，则继续服药治疗直至血清甘胆酸或总胆汁酸水平接近正常。4．随访：适当缩短产前检查间隔，重点监测血清甘胆酸及总胆汁酸指标，加强胎儿电子监护，如病情无好转，则需住院治疗。四、住院治疗患者的标准(1)血清甘胆酸≥21.5μmol/L或总胆汁酸≥20μmol/L，丙氨酸氨基转移酶＞100U/L和（或）出现黄疸；(2)ICP患者出现规律宫缩；(3)ICP患者瘙痒严重者；(4)门诊治疗无效者；(5)伴其他情况需立即终止妊娠者；(6)孕周在28～32周后的ICP患者。五、一般处理(1)低脂饮食；(2)适当休息，左侧卧位为主，增加胎盘血流量，计数胎心、胎动；(3)每日吸氧3次，每次30min，以改善胎儿胎盘氧供；7(4)局部皮肤涂抹含有薄荷醇的润肤霜、炉甘石制剂，能缓解瘙痒症状，无副作用，但其疗效不确切；(5)重视其他不良产科因素治疗，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病的治疗。六、药物治疗（一）基本原则尽可能遵循安全、有效、经济和简便的原则。目前，尚无一种药物能治愈ICP，临床医师应恰当掌握用药的风险与效益比。鉴于对ICP病理生理过程认识的局限性和环境、遗传等所导致的孕妇体质异质性，急切需要大规模多中心临床试验指导循证用药。无论选用何种治疗方案，治疗前必须检查总胆汁酸系列、肝功能、胆红素及凝血功能，治疗中及治疗后需及时监测治疗效果、观察药物不良反应，及时调整用药。（二）降胆酸基本药物1．熊脱氧胆酸：(1)疗效评价：熊脱氧胆酸(ursodeoxy-cholicacid，UDCA)缺乏大样本量随机对照试验，在Cochrane数据库中只有一篇相关的系统评价，认为UDCA在治疗ICP中的疗效仍不确切，属于A级证据。但与其他药物对照治疗相比，在缓解瘙痒、降低血清学指标、延长孕周、改善母儿预后方面具有优势，推荐作为ICP治疗的一线药物，但停药后可出现反跳情况。(2)剂量：建议按照15mg·kg·d的剂量，分3次口服，常规剂量疗效不佳，而又未出现明显副作用时，可加大剂量为每日l.5～2.0g。(3)胎儿安全性：动物实验证明，UDCA在羊水和脐血中的蓄积量很低，对胚胎和出生的幼仔无直接损害。目前，尚未发现UDCA造成人类胎儿毒副作用和围产儿远期不良影响的报道，妊娠中晚期使用安全性良好。2．S-腺苷蛋氨酸：(1)S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine，SAMe)疗效评价：虽有较多的临床研究，但尚无良好的循证医学证据证明其确切疗效和改善围产结局方面的有效性(I/A级)，国内就其治疗ICP疗效的荟萃分析（Meta分析）显示，该药可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长孕周等，停药后也存在反跳现象。建议作为ICP临床二线用药或联合治疗（Ⅳ／C级）。8(2)剂量：静脉滴注每日lg，疗程12～14d；口服500mg，每日2次。对总胆汁酸和甘胆酸水平较高的患者，推荐使用静脉滴注每日2g。9(3)胎儿安全性：尚未发现SAMe有对胎儿的毒副作用和对新生儿的远期不良影响。3．地塞米松：(1)疗效评价：地塞米松在改善症状和生化指标、改善母儿结局方面疗效不确切（Ⅲ／B级）。同时由于激素对母胎的副作用，在距离分娩时间尚远时使用更应该慎重。主要应用在妊娠34周之前，估计在7d之内可能发生早产的ICP患者，或疾病严重需计划终止妊娠者的促胎肺成熟（Ⅲ／C级）。(2)剂量：推荐用量为地塞米松6mg，肌内注射，每12小时1次，共4次。(3)胎儿安全性：孕期单疗程地塞米松促进胎肺成熟是安全有效的（I/A级），多疗程对新生儿近远期有不良影响（Ⅱ／B级）。（三）降胆酸药物的联合治疗联合治疗报道的文章样本量小或药物组合复杂，因此，目前尚无统一的联合治疗方案。比较集中的联合方案是：UDCA250mg每日3次口服，联合SAMe500mg每日2次静脉滴注，能改善瘙痒症状及生化指标，认为可能存在协同作用。建议对于重症、进展性、难治性ICP患者可考虑两者联合治疗。（四）辅助治疗1．护肝治疗：对于血清肝酶水平升高而其他指标未见明显异