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2016广泛耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗专家共识一、前言细菌耐药性已成为影响人类健康的主要威胁之一。广泛耐药（extensivelydrugresistant，XDR）是指除1、2类抗菌药敏感外，细菌对几乎所有抗菌药耐药的现象。XDR主要发生于革兰阴性杆菌（下面简称为XDR-GNB），常见细菌有：肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌。XDR细菌感染尚缺少有效的治疗药物，缺乏大系列的临床研究资料，抗菌药单药（包括老药多粘菌素及新药替加环素）治疗的疗效往往不能令人满意，多需要联合用药。因为XDR感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷及/或长期反复使用广谱抗菌药患者，临床预后差，因此已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题。临床标本特别是痰标本分离到XDR-GNB，首先应区分感染与定植，定植患者无指证使用抗菌药，本共识适用于XDR-GNB感染患者。本共识是经国内感染相关临床专家、微生物专家及临床药理学专家的反复讨论、修改而形成的，期望对提高我国XDR细菌感染的临床治疗水平有所帮助。二、MDR、XDR、PDR的定义2012年由欧洲与美国疾病控制与预防中心发起，欧美多国专家参与制定了一个MDR、XDR及PDR定义的共识，目前国内外多参照此专家共识对细菌耐药进行定义。耐药是指获得性耐药，不包括天然耐药（如铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌对头孢噻肟为天然耐药）。耐药的定义如下：多重耐药（multidrug-resistant，MDR）：对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中，至少1种不敏感，即认为此类抗菌药耐药。广泛耐药（extensivelydrug-resistant，XDR）：除1～2类抗菌药（主要指多粘菌素和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药类别耐药的确定同MDR）。全耐药（pandrug-resisitant，PDR）：对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。由于不同时期、不同国家使用的抗菌药品种不同，PDR、XDR的概念是动态变化的，如在替加环素上市后，有些原先对所有抗菌药耐药的PDR鲍曼不动杆菌菌株对替加环素敏感，则定义为XDR。三、耐药菌的表型测定临床微生物实验室采用纸片扩散法、琼脂稀释法、微量肉汤稀释法或各种商品化检测系统，对临床分离菌进行药物敏感性表型检测，从而判定菌株是否为MDR、XDR及PDR菌株。以鲍曼不动杆菌为例，如菌株仅对替加环素及/或多粘菌素敏感，而对表1中所有其它类别抗菌药物不敏感，即可判定为XDR。对于XDR菌株，尽可能测定抗菌药对细菌的MIC值或纸片法测量抑菌圈直径，以作为联合抗菌药物选择及剂量确定的依据。各类细菌药敏试验的抗菌药品种及药敏结果判定折点通常遵循美国临床与实验室标准研究所（CLSI）、欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）或美国食品药物管理局（FDA）的指南。各类常见革兰阴性菌推荐检测的抗菌药物种类见表1。细菌的某些特殊耐药机制对于是否为XDR菌株有一定的预测作用，例如产碳青霉烯酶是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的主要机制。目前，碳青霉烯酶检测方法主要为表型检测及分子生物学检测两类。表型检测方法主要包括改良Hodge试验、抑制剂法、双纸片协同法等。表型检测方法具有操作简单、经济实用等优点，并且易于常规开展，但受细菌生长时间的限制，不能快速报告结果，而且不能提供具体酶型及相关信息。基于PCR测序检测碳青霉烯酶基因是目前公认的检测“金标准”。此外，利用商品化微阵列芯片或MALDI-TOF质谱也可检测碳青霉烯酶。表1常见革兰阴性菌推荐检测抗菌药物种类抗菌药物种类青霉素类抗菌药物氨苄西林阿莫西林/克拉维酸β-内酰胺/β-内氨苄西林/舒巴坦酰胺酶抑制剂头孢哌酮/舒巴坦合剂替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦第三、四代头孢菌素单环内酰胺类头霉素类头孢噻肟或头孢曲松头孢他啶头孢吡肟氨曲南头孢西丁头孢美唑厄他培南碳青霉烯类亚胺培南美罗培南氨基糖苷类氟喹诺酮类磺胺类氯霉素类多粘菌素类四环素类甘酰氨环素类其他庆大霉素阿米卡星环丙沙星左氧氟沙星甲氧苄啶-磺胺甲噁唑氯霉素多粘菌素E（粘菌素）多粘菌素B多西环素米诺环素替加环素磷霉素√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√肠杆菌科细菌√铜绿假单胞菌√鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌√√√√√√√四、XDR-GNB的耐药机制肠杆菌科细菌XDR表型主要由产碳青霉烯酶导致，菌株可同时具有或不具有超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、AmpCβ-内酰胺酶、外排泵过表达、膜孔道蛋白突变等耐药机制。我国肠杆菌科细菌产生碳青霉烯酶的常见类型为A类KPC酶（KPC-2），尚有金属酶IMP及VIM，NDM-1偶见。鲍曼不动杆菌耐药机制复杂，通常同时具有多种耐药机制，包括产生多种β-内酰胺酶、膜通透性降低和外排泵表达升高，呈XDR表型菌株多产生碳青霉烯酶。我国鲍曼不动杆菌临床菌株产生的碳青霉烯酶主要包括OXA类酶如OXA-23、金属酶（IMP、VIM和NDM）和AmblerA类酶（KPC和GES），加上外排泵（AdeABC）表达升高。铜绿假单胞菌通常由多种耐药机制共同作用导致，包括产生多种β-内酰胺酶（尤其是碳青霉烯酶）、外排泵高表达、靶位改变和外膜蛋白改变，生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感性也有重要影响。我国铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药机制主要是膜孔蛋白（OprD2）缺失，加上外排泵（Mex-Opr）高表达及产生金属酶（IMP，VIM，NDM等）。嗜麦芽窄食单胞菌对多类抗菌药如碳青霉烯类药物天然耐药，具有多种染色体、质粒、转座子、整合子介导的获得性耐药机制，包括产生多种β-内酰胺酶、多重耐药外排泵、多重耐药葡萄糖磷酸变位酶（SpgM）、外膜通透性降低、与喹诺酮类相关的SmQnr决定簇、DNA旋转酶基因突变等。五、XDR-GNB的流行病学XDR-GNB的耐药流行病学特点主要有：1、XDR检出率高CHINET数据显示，我国2009～2013年XDR鲍曼不动杆菌的检出率为15%～21%，对碳青霉烯类的耐药率由50%上升至60%。中国卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）2011～2012年数据显示，鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率为63%。2、XDR检出率上升迅速XDR肠杆菌科细菌主要发生于肺炎克雷伯菌。CHINET数据显示，我国XDR肺炎克雷伯菌的检出率由2008年以前的1%上升至2012年的4.2%（2013年为2.3%）。监测网的数据通常统计碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE），CRE多数菌株对其他抗菌药耐药，即CRE中多数菌株为XDR。我国肺炎克雷伯菌中的CRE（对美罗培南耐药率）检出率从2005～2008年的≤1%上升至2013年的13.5%。碳青霉烯类耐药大肠埃希菌的检出率2005～2012年波动于1%左右，但2013年上升至3%。CRE不仅检出率上升迅速，而且所致感染的病死率高，故美国CDC细菌耐药报告中将其列为最高级别“紧急威胁”。而我国XDR铜绿假单胞菌的检出率近年来基本稳定，为1.5%～3%。3、XDR检出率存在地区差异欧洲抗菌药物耐药监测网（EARS-Net）2012年数据显示，革兰阴性菌对碳青霉烯类耐药率在欧洲不同国家中有显著差异，肺炎克雷伯菌0（7个欧洲国家）～60.5%（希腊），大肠埃希菌为0（绝大多数欧洲国家）～2.6%（保加利亚），鲍曼不动杆菌0（挪威）～87.8%（意大利），铜绿假单胞菌3.2%（马尔它）～51.2%（罗马尼亚）。SENTRY2008～2010数据显示，美罗培南不敏感克雷伯菌属的检出率分别为巴西11.1%、阿根廷8.2%、智利5%和墨西哥0.8%。CHINET16家医院中，XDR-GNB的检出率也有很大差别，XDR鲍曼不动杆菌的检出率范围0（5家医院）～40%（3家），XDR肺炎克雷伯菌检出率1%（10家）～16%。4、XDR检出率存在病区差异XDR-GNB在部分医院中有相对集中的趋势，XDR肺炎克雷伯菌主要分布于ICU、烧伤科病房或神经外科病房；XDR鲍曼不动杆菌主要分布于ICU或烧伤病房。提示XDR-GNB在某些病区，尤其是ICU、烧伤科、神经外科和老年病房等可能存在耐药克隆的传播，应引起高度重视。六、XDR-GNB感染的危险因素及临床特征临床分离到XDR-GNB时，首先应区分感染与定植，只有感染患者才需要使用抗菌药治疗。区分感染与定植往往是困难的，主要从下述几方面鉴别：送检标本的种类及临床标本是否合格（临床微生物室应通过痰涂片确定痰标本的质量），进行定量或半定量培养时菌落数是否达到要求，是否多次培养到同一种细菌，患者是否有感染的临床表现，是否有XDR-GNB细菌感染的危险因素等。在XDR-GNB中，鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌定植的几率较高，痰标本分离到上述细菌定植的几率高。肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌的致病性较强，定植几率相对较低，临床标本（肛拭子除外）分离到XDR肠杆菌科细菌时应引起重视。1、XDR肠杆菌科细菌感染最常见的XDR肠杆菌科细菌为肺炎克雷伯菌，其次为大肠埃希菌等。引起的常见感染部位为肺部、尿路、腹腔、血流及皮肤软组织等。出现XDR肠杆菌科细菌感染的危险因素包括：病人病情危重、老年人、以往抗菌药的使用、入住ICU、血液肿瘤等免疫缺陷、实质脏器或造血干细胞移植、外科手术及导管、引流管留置等。XDR肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在院内的传播，有部分携带菌可造成临床感染。2、XDR不动杆菌属感染XDR不动杆菌属感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在ICU病房有机械通气的患者，不动杆菌属为HAP的最常见分离菌，对碳青霉烯类耐药率高。痰培养检出不动杆菌属细菌需鉴别感染与寄殖。鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺及腹腔感染，以及留置导管感染等。血培养鲍曼不动杆菌生长时应及时寻找原发感染灶及可能的迁徙病灶。鲍曼不动杆菌的皮肤软组织感染多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者，外伤并有水接触史者多见。XDR鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染，除来源于手术等侵入性操作，呼吸道尤其是呼吸机使用亦是重要传播途径。XDR鲍曼不动杆菌感染的危险因素包括：全身麻醉、入住ICU、以往住院病史及前期多种抗菌药物的使用。3、XDR铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌引起的常见感染为肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染及尿路感染等。XDR铜绿假单胞菌感染的易感因素包括：COPD、支气管扩张、感染前住院时间长、机械通气、病情危重（APACHEⅡ评分16分）、不合理的单药抗菌药物使用等。有研究指示氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR铜绿假单胞菌感染的独立危险因素。4、XDR嗜麦芽窄食单胞菌感染嗜麦芽窄食单胞菌的感染危险因素包括严重基础疾病、长期入住ICU病房、机械辅助通气时间7天、气管切开以及广谱抗菌药物的使用（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类），在抗菌药使用过程中可筛选出嗜麦芽窄食单胞菌PDR菌株。嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类固有耐药，且使用该类药物可促进细菌生长加重感染。氟喹诺酮类、哌拉西林/他唑巴坦、碳青酶烯类等药物的使用增加细菌对氟喹诺酮类和SMZ-TMP等药物的耐药性。七、XDR-GNB感染的抗菌治疗1、XDR-GNB感染的抗菌治疗原则①临床标本中分离到XDR-GNB，特别是痰标本中培养出XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应结合临床表现区分是感染还是定植，或为混合感染的病原菌之一。②尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；或选择中介或接近中介或有一定抑菌圈的抗菌药，大剂量联合治疗。③XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药。④根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间。⑤肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当减少；一些高血流动力学导致排泄快、高血容量患者需适当加量。⑥消除感染危险因素，积极处理原发疾病。⑦抗菌药治疗的疗程决定于感染的严重程度、患者的基础疾病、抗菌药物对XDR菌株的杀菌作用等多方面因素，XDR感染的疗程一般较长。2、XDR-