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冷冻干燥技术第三章冻干机的结构与配置第一节冻干机在冻干药品生产过程中的关系冻干机在冻干药品生产过程中的关系如下：前处理过程药液配置主要灭菌。将药品主药和辅料溶解在适当的溶剂中（注射用水）。药液过滤用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后用0.22μm的过滤器除菌过滤。将已除去的药液灌注到容器中，并在容器端口半上胶塞。药液灌装在无菌环境中把半上胶塞的药液或开口托盘（冻干原粉）移至冻干机的干燥箱内搁板上，有的工艺的这一步也可能采用另一腔室先进行预冻结。通过冻干机的运行，对搁板冻结、抽真空和对搁板加热供能，使药品在固态下，通过升华除去大部分的水分。然后加热蒸发解吸附去除残余水分。冻干封口后处理通过安装在干燥腔室内的液压或螺杆式升降装置全压塞（小瓶冻干）。对托盘中块状粉进行粉碎、过筛、装桶、加内塞（托盘冻干）。由此可见，冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备，制品中的水分由它来去除。制品在冻干腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸附除去水分和全压塞等操作。26第三章冻干机的结构与配置第二节冻干设备的系统组成产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机，简称冻干机。冻干机主要由制冷系统、真空系统、循环系统、液压系统、控制系统、CIP/SIP系统及箱体等组成。一、制冷系统制冷系统在冻干设备中最为重要，被称为“冻干机的心脏”。制冷系统由制冷压缩机、冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是为干燥箱内制品前期预冻供给冷量；以及为后期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。冷冻干燥过程中常常要求温度达到-50℃以下，因此在中、大型冷冻干燥机中常采用两级压缩进行制冷。主机选用活塞式单机双级图3-1制冷系统压缩机，每套压缩机都有独立的制冷循环系统，通过板式交换器或冷凝盘管，分别服务于板层和冷凝器。根据控制系统的运行逻辑，压缩机可以独立制冷板层或制冷冷凝器。制冷机组应有足够大的制冷量储备，能应付绝大多数制冷异常的情况，即使满负荷工作时，也不至于达到系统极限。在制冷系统中，除装有显示的高、中、低压、油压力表外，还装有各种压力控制器。当压力出现时，相应压力继电器及时动作，保护压缩机；当控制电源接通后，低压压力超过低压压力控制器的设定值时，压缩机自动收液。电磁阀是用作在压缩机停车时切断高压液体之用，以免压缩机停车后大量液体进入蒸发器，当压缩机再次启动时避免液击，起到压缩机的保护作用。冷凝器冷却靠制冷剂直接膨胀获得，每组冷凝器盘管配备一台独立的压缩机制冷系统，一个测温探头分别对一组盘管进行测试。27冷冻干燥技术冷媒进口冷媒出口板式交换器掺冷系统冷阱10液体过滤器中间冷却器高压高温气体油分离器回油管路（中压）水冷凝器气液分离器低压低温气体气体过滤器接冷却水压缩机图3-2制冷系统原理图1、制冷剂、载冷剂制冷系统中的工作介质称为制冷剂，它是一种特殊液体，其沸点低，在低温下极易蒸发，当它在蒸发时吸收了周围的热量，使周围物体的温度降低；然后这种液体的蒸汽经压缩成为高温、高压汽体，在冷凝器中冷却变成液体，再将该液体降压节流到蒸发器中吸热，如此循环不断，便能使蒸发部位的温度不断降低，这样制冷剂就把热量从一个物体移到另一个物体上，实现了制冷的过程。制冷剂的性质直接关系到制冷装置的制冷效果、经济性、安全性及运行管理，因而对制冷剂性质要求的了解是不容忽视的。为了制冷系统的正常运行和提高效率，对制冷剂有如下的要求：（1）有高的临界温度和低的冷凝压力；（2）液体的汽化潜热和导热系数要大，蒸汽的比容要小（3）沸点和凝固点要低（4）密度和粘度、绝热指数要小。（5）化学稳定性强，不与润滑剂起化学反应，对机械无腐蚀作用。（6）对人体无害，不易燃易爆（7）价格便宜通常用的制冷剂有：氨（R717）、氟利昂12（R12）、氟利昂13（R13）、氟利昂28第三章冻干机的结构与配置22（R22）、共沸混合制冷剂R500、共沸制冷剂R502、共沸制冷剂R503等。载冷剂在冻干机中是一种中间介质，亦称第二制冷剂，主要用于箱体内搁板的冷却和加热，它将所吸收的热量传给制冷剂或吸收加热热源的热量传给搁板，提供产品冻结时所需的冷量及产品干燥的升华热。使用载冷剂的目的是使搁板温度均匀。对载冷剂有如下要求：1.在要求的工作温度范围内应是液态，凝固点要低，而沸点又要高；2.比热要大，导热系数要高，使在一定制冷量时流量少，功率消耗低；3.粘度小，密度小，可以减少在管道中的流动阻力和泵功率的消耗；4.化学稳定性好，在所要求的工作范围内不分解，不氧化；5.不腐蚀管道与设备；6.载冷剂应不燃烧，不爆炸，对人体无害；7.价格低廉，便于获得。常用的载冷剂有：低粘度硅油、三氯乙烯、三元混合溶液（4.2.4）、8号仪表油、丁基二乙二醇等。2、制冷系统的保护制冷系统在真空冷冻干燥中是必不可少的组成部件，冻干设备要求制冷系统长期稳定地工作。但是冻干机的制冷系统的运行条件却十分恶劣。它既要在“满负荷”下运行，又要在几乎没有负荷（解析干燥期）的“零负荷”下运行，且需要十几个小时以上连续运行。“零负荷”下运行时，制冷剂蒸发量小，压缩机吸气压力低，比容大，加之压比大，输气系数小，使制冷剂循环量很小。给系统运行带来诸多不利。因此，冻干机的制冷系统应有“零负荷”运行的保护。目前，国内、外厂商解决这一问题的办法有如下几种：1）将压缩机的高温排气旁通一部份到水汽凝结器凝结盘管的进口，以增加蒸发器的热负荷和循环量；2）将压缩机的高温排气旁通一部份到凝结盘管的出口，以增加流过压缩机的流量；3）共和真空采用“三重热交换器”作凝结盘管。在“零负荷”运行期，自动将加热搁板的载冷剂旁通一部份到“三重热交换器”的载冷剂中，以增加其热负荷。这种方式运行最平稳。29冷冻干燥技术二、箱体1、干燥箱干燥箱是冻干机中的重要部件之一，它的性能好坏直接影响到整个冻干机的性能。冻干箱是一个矩形或圆桶型的，既能够制冷到-40℃左右，又可以加热到+50℃左右的真空密闭的高、低温箱箱体。冻干箱用不锈钢制成，箱内表面粗糙度Ra≤0.6µm,箱体内角均为满足GMP条件的大圆角（R≥50mm）。箱体底面略向后方倾斜，排水口设计在最低点，以利于排水。制品的冷冻干燥是在干燥箱中进行，在其内部主要有搁置制品的搁板。搁板采用不锈钢制成，内有媒体导管分布其中，可对制品进行冷却或加热。板层组件通过支架安装在冻干箱内，由液压活塞杆带动可上下运动，便于进出料和清洗。最上层的一块板层为温度补偿加强板，它保证箱内所有制品的热环境相同。图3-3：箱体内部结构图图3-4：箱体外貌全图冻干箱可与无菌室的墙壁安装，箱门口使用特殊形状硅橡胶条密封，箱门口与冻干箱内部有同样的光洁度。箱门的材料同样采用优质不锈钢制成，与冻干箱内部具有同样的光洁、平整度，能与密封条紧密贴合，确保了在真空下的密封。冻干箱的箱门的开启角度110度，门中央装有观察窗，便于在无菌室观察制品状态。箱门中部设有观察窗，罩有硅硼玻璃。箱门的平整性高，配有硅质单密封条的门封，箱门开启方向为顺时针右开门（面对箱门铰链在门右侧）。冻干箱顶装有液压缸，一个箱内测试真空探头，多支测试产品温度用铂电阻，一个箱内测量压力的压力传感器，一个放气阀，一个安全阀，CIP和SIP用进水、进汽阀等。30第三章冻干机的结构与配置2、对箱体与搁板的要求（1）箱体1．箱体要有足够的强度，防止抽真空时变形；2．箱体的泄漏应满足真空密封的要求；3．箱体壁面内部直角处应有一定的圆弧半径，底面应有一定的坡度，坡向清洗液排出口，以利于清洗液的排出。箱内应避免死角，以防清洗和消毒不净而发生污染；4．若用液压装置内实现自动加塞时，搁板应能上下移动，移动时不得倾斜以致卡死；5．箱内零部件布置应尽量减少升华水汽流向水汽凝结器的流动阻力。（2）搁板1、要有一定的冷却和加热速度，冷却速率一般要求为0.1～1.5℃/min,加热速率为0.1～1.2℃/min;2、要求平整、光滑、传热性能好，以减少传热热阻和传热温差；3、搁板各部位的温度应均匀一致，这样才可能使制品在冻结和升华时的温度均匀一致；4、搁板要有一定的强度，以便承受加塞力而不致于产生搁板弯曲。（3）冷阱冷阱是一个真空密闭容器。在它内部有一个较大表面积的金属吸附面，吸附面的温度能降到-70℃以下，并且能恒定地维持这个低温。在制冷系统中，冷阱的作用是把冻干箱内产品升华出来的水蒸汽冻结吸附在其金属表面上。从制品中升华出来的水蒸气能充分地凝结在与冷盘管相接触的不锈钢柱面的内表面上，从而保证冻干过程的顺利进行。通常在捕水器捕水之前应先降温，抽真空，当冷管表面温度降至-30℃以下，真空度高于100Pa时，再打开冷阱与干燥箱连接口阀门，冷阱结霜会比较均匀。作为冷阱的换热器结构，主要特点为：一是要捕水，管子外表面要结上一定厚度的霜，因此，其管间距要大于普通换热器；二是结霜之后，不可凝性气体还要通过捕水器被真空泵抽走，实际上是个变流导能力的计算问题。冷阱的安装位置可分为内置式和外置式两大类，内置式的冷阱安装在冻干箱内，外置式冷阱安装在冻干箱外，两种安装各有利弊，内置式结构紧凑，占地面积小，对31冷冻干燥技术水蒸气流动阻力小，有利于捕水。但它的热损失比较大，冷凝器冷表面与搁板热表面之间温差较大，距离较近，热屏蔽难保证，如果布置得不合理，还会出现热桥，使搁板表面温度不均匀，影响冻干产品的质量。同时，若采用周期式捕水，还会因化霜时间而影响生产周期，使设备利用率降低，整个生产效率下降。外置式的缺点与内置式刚好相反，且因外置式需单独制造外壳而使设备制造费用增加。目前这两种安装方式在国内、外都在采用。图3-5冷凝器图3-6三重热交换冷凝器冷阱供冷的特点是：冷负荷变化大，其最小负荷只有最大负荷的几分之一甚至十分之一，也即在解吸干燥后期，制冷机几乎处于“零负荷”下工作；所有冷凝盘管在冻干周期中不能停止供冷，否则会出现被凝结冰的迁移；工作温度低，时间长；每一冻干周期均需由常温降至工作温度。对冷阱的要求：1、筒体要有足够的强度2、筒体的泄漏应满足真空密封的要求；3、筒体内应有足够的捕水面积4、便于水蒸汽的流动，但又不能产生短路；5、冷凝器的传热表面温度应与凝华压力相适应。三、循环系统冷冻干燥本质上是依靠温差引起物质传递的一种工艺技术。物品首先在板层上冻结，升华过程开始时，水蒸汽从冻结状态的制品中升华出来，到冷阱捕捉面上重新凝结为冰。为获得稳定的升华和凝结，需要通过板层向制品提供热量，并从冷凝器的32第三章冻干机的结构与配置捕捉表面去除。搁板的制冷和加热都是通过导热油的传热来进行，为了使导热油不断地在整个系统中循环，在管路中要增加一个屏蔽式双体泵，使得导热流体强制循环。循环泵一般为一个泵体两个电机，平时工作时，只有一台电机运转，假使有一台电机工作不正常时，另外一台会及时切换上去。这样系统就有良好的备份功能，适用性宽。在泵的出口处，一般要安装一个反映出口压力的压力表和一只压力继电器，同时在电加热管上面加配一只超温报警继电器。图3-7循环泵循环泵压力继电器的作用当泵起动时，PLC自动采集泵出口压力，若没有压力，则说明此电机或者继电器有问题，此时程序中自动打开另外一只备用电机，确保系统的正常运行。超温报警继电器的作用在升华阶段，当“加热控制”这个功能失效时，导热油温度达到设定值，而电加热不会自行切断，继续加热，温度不断升高。当该温度达到超温报警继电器的设定值上限时（一般设定为70℃），继电器会强行切断电加热。否则电加热管的保温材料会因温度过热而燃烧。超温报警继电器在此起到了双重保护的作用。四、真空系统制品中的水分只有在真空状态下才能很快升华，达到干燥的目的。冻干机的真空系统由冻干箱、冷凝器、真空阀门、真空泵、真空管路、真空测量元件等部分组成。图3-8真空泵33冷冻干燥技术系统采用真空泵组，组成强大的抽吸能力，在干燥腔室和冷凝器形成真空，一方面促使干燥腔室内的水份在真空状态下蒸发（升华），另一方面该真空系统在冷凝器和干燥腔室之间形成一个真空度梯度（压力差）。使前箱水分升华后被冷凝器捕获。真空系统的真空度应与制品的升华温度和冷凝器的温度相匹配，真空度过高或过低都不利于升华，干燥箱的真空度