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GZPL-28C高速旋转压片机清洗再验证方案验证编号：验证类型：生效日期：验证方案审批表验证方案名称GZPL-28C高速旋转压片机清洗再验证方案文件编号内容部门签名日期备注程序起草部门负责人签名日期备注生产部审核批准备注：质量部设备部验证领导小组组长验证方案会签单关于部门人员已批准本验证方案组织类别签名所在部门职务/职称日期年月日验证领导小组年年月月日日年月日年月日年月日年月日年月日年月日年月日验证小组年月日年月日年月日年月日年月日年月日年月日目录1.验证机构成员及工作职责1.1验证领导小组1.2验证小组2．引言2.1概述2.2验证目2.3验证范畴2.4验证前确认3.验证内容3．1有关条件确认3.2验证环节3．3验证合格原则4.验证过程异常状况及偏差解决5.SOP修订6.验证总结7.拟定再验证周期8.评价与建议9.验证领导小组审核批准验证领导小构成员职务职责组长副组长成员验证小构成员职务职责组长成员1.验证机构成员及工作职责1.1验证领导小构成员及职责1.2验证小构成员及职责审查项目审查办法存储地点人员培训档案检查职工培训记录验证方案培训记录检查培训记录人员资格审查与方案培训审核表（检查成果用“√”表达）部门人员培训档案验证方案培训记录检查人检查日期固体制剂车间[是][否][是][否]年月日设备部[是][否][是][否]年月日2.引言2.1概述压片机上残留药粉、清洁剂等在药物生产中会导致污染及交叉污染,其清洁度即清洗效果直接影响产品质量，设备与药物直接接触部位依次用饮用水、纯化水清洁后用75℅乙醇溶液进行消毒。当前使用本设备品种为盐酸吡格列酮片。2.2验证目验证GZPL-28C型高速旋转压片机清洁程序可行性，评价水溶性成分在整个设备内表面（或与物料所接触部位）潜在残留量和微生物污染状况，以保证药物生产是在符合GMP规定状况下生产。使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染风险，从而给患者提供安全、纯净、有效药物。2.3验证范畴：GZPL-28C型高速旋转压片机清洁程序再验证。2.4验证前确认2.4.1人员资格审查与方案培训确认固体制剂车间、设备部、QA、QC有关人员职工健康档案、职工培训确认，并对本验证方案进行培训。2.4．1.1审查项目、审查办法、存储地点2．4．1.2将审核成果记录下表：类别项目验证时间年月日年月日年月日生产确认清洁验证前生产品种清洁验证前生产批号清洁与否符合操作规程中心化验室[是][否][是][否]年月日质量保证室[是][否][是][否]年月日审核人：审核日期：年月日2.4.2验证所需文献确认2.4.2.1审查项目、审查办法、接受原则审查项目文献审批文献执行审查办法检查文献检查文献接受原则文献经由有资格人起草、审核和批准文献与否是现行文献2.4.2.2将审核成果记录下表：文献名称高速旋转压片机原则操作及清洁、消毒规程药物生产验证指南-审核人3.验证内容3.1有关条件确认有关文献确认表文献编号审批确认执行确认[是][否][是][否][是][否][是][否]审核日期检查人检查日期年月日年月日年月日固体制剂车间进行生产后，实行本次验证。验证明行前对有关条件进行检查、确认，并依照检查状况填写下表。产品重要成分（1000片计）活性成分清洗剂设备完好性确认结论检查人/日期3.2验证环节压片机运转状况复核人/日期3.2.1标志药物选取压片机重要品种生产状况当前，该设备只生产盐酸吡格列酮片，因而选取盐酸吡格列酮作为本次清洁验证标志药物。3.2.2残留量最大限度原则计算根据：按照前一品种最小日剂量1/1000（也是下一品种最大日剂量中容许上一品种残存量）对人体不产生药理反映为原则，以盐酸吡格列酮片换产盐酸吡格列酮片进行残留量限度计算。因接触药物部位表面积是定值，下一品种批量值应取最小批量，以获得最差状况下表面残留物限度。3.2.3产品与设备接触内表面积S(cm2)＝加料桶内表面积+料斗内表面积+冲盘内表面积+逼迫加料器内表面积+整套A冲模内表面积+出片挡板及出片机构内表面积3.2.4限度计算（1）擦拭样残留物限度R最大浓度Ld===MTDD×100011××UwDd110×10-6比较Ld﹥10×10-6此时以10×10-6计算。产品批号压片机运清洁日期清洁与否符清洁操作人QA检查员R=Ld×B/SA=10mg/Kg×107.7Kg/17052cm2=0.063mg/cm2MTDD—盐酸吡格列酮片最小日剂量（0.015g/日（以盐酸吡格列酮计））B—盐酸吡格列酮片最小批量（107.7Kg）Uw—盐酸吡格列酮片单位制剂质量（0.107g/片）Dd—盐酸吡格列酮片最大日剂量（3片）S—产品与设备接触内表面积（）A（2）棉签残留量最大限度M：棉签残留量最大限度M=R×D×F==D—棉签取样面积（）；F—棉签擦拭回收率（%）备注：QC进行了棉签擦拭回收率（F）实验，拟定棉签擦拭回收率F=63.0%，因设备均为316L不锈钢材质、擦拭办法均未发生变化，本次验证不再进行棉签擦拭回收率测试。3.2.5验证项目3.2.5.1高速旋转压片机清洁、消毒效果验证；3.2.5.2高速旋转压片机清洁后最长保存时限验证。3．2.6验证地点固体制剂车间压片室（三十万级干净区）。3.2.7清洁办法按操作规程进行3.2.8清洁记录转与否正常合操作规程是□否□年月日是□否□是□否□年月日是□否□是□否□年月日是□否□3.2.9压片机从生产结束至清洁前最长时限及清洁、消毒效果验证产品批号目测法检查到状况QA检查员检查日期年月日年月日年月日生产结束后，拆下下料斗、逼迫加料器、上下冲头及中模等，至2小时时候，根据清洁消毒规程依次用饮用水、纯化水清洁后用75%乙醇溶液进行消毒，然后进行下述各项检查。3.2.9.1清洗后设备表面干净度检查QA检查员一方面检查清洗后逼迫加料器、上下冲及中模等不易清洁部位，规定干净光亮，无可见析出物等脏污，然后用纯化水浸润灭菌棉签4个，分别对料斗内壁、逼迫加料器、整套冲模、冲盘进行擦拭，每个棉签擦拭面积为100cm2。QA检查员检查棉球擦拭后表面，规定棉签表面干净，无可见污迹。如果达不到以上规定，操作人员必要继续进行清洗，直到符合规定。棉签擦拭取样示意图：样品编号设备表面干净度检查成果汇总：附表1设备表面干净度检查记录小结：评价人/日期：3.2.9.2清洗后设备表面微生物限度检查QA检查员用灭菌棉签分别擦拭料斗内壁、逼迫加料器、整套冲模、冲盘（编号：A、B、C、产品批号取样日期微生物限度检查成果检查员年月日年月日年月日D）擦拭面积各为100cm2，然后将棉签头用灭菌后剪刀剪下放入盛有10ml0.9%无菌氯化钠溶液具塞试管中，擦拭办法同“清洗后设备表面干净度检查”，将取样后样品按《微生物限度检查原则操作规程》中薄膜过滤法过滤，分别将过滤膜贴于营养琼脂平板和玫瑰红钠琼脂平板上，分别置30—35℃和23-28℃恒温培养箱中，细菌培养48h，霉菌（酵母菌）培养72h，观测样品长菌状况。同步取2个营养琼脂平皿，1个平板贴有过滤10—100cfu/ml金黄色葡萄球菌1ml薄膜做为该批实验用培养基阳性对照，1个平板贴有过滤0.9%无菌氯化钠溶液薄膜做为空白对照。注意：阳性未长菌和阴性长菌整个实验无效。原则：空白对照未长菌，阳性对照所有长菌。设备表面微生物检查成果汇总：附表2设备表面微生物限度检查记录小结：评价人/日期：3.2.9.3清洗后设备表面残留量检测3.2.9.3.1取样原则：取样部位均选取在设备不易清洁部位，如逼迫加料器、上下冲及冲模等。3.2.9.3.2取样办法：（1）QA检查员戴上乳胶手套，用棉签对每个取样点进行擦拭取样，每个棉签擦拭面积为100cm2，详细取样位置见下表。注意：将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前蹭动同步将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让药签另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，如下图。棉签擦拭取样示意图：QA检查员用棉签擦拭过程中，仔细检查棉签表面，不得有肉眼可见脏物等现象，否则认定清洗不合格，应重新清洗后再进行取样。（2）样品溶液制备:化验室接到样品后，每个样品准备10ml甲醇备用，将每组样品擦拭后棉签分别放入盛有10ml甲醇溶液试管中浸泡10分钟，将棉签充分振摇，将棉签上残留物尽量溶解在甲醇溶液中,过滤，将液体转移至事先已准备好10ml溶量瓶中。用甲醇稀释至刻度，做为样品溶液;（3）对照溶液制备：精密称取棉签残留最大限度7.938g盐酸吡格列酮对照品，置10ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，做为对照溶液。3.2.9.3.3残留量限度检查：3.2.9.3.3.1仪器与试药：仪器：SPD-10Avp高效液相色谱仪（采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱）、BP211D型十万分之一天平。试药：样品编号1棉签擦拭部位使用棉签数量取样面积残留物限度原则2产品批号取样日期QA检查员化学残留限度检查成果年月日年月日年月日3.2.9.3.3.2将样品与对照品用高效液相色谱法归一化法进行测试，同步做甲醇空白溶液。3.2.9.3.3.3成果鉴定:样品峰面积不大于对照峰面积则所测残留物不大于残留限，鉴定为合格。样品峰面积不不大于对照峰面积则所测残留物不不大于残留限，鉴定为不合格。残留量限度检查成果汇总：附表3残留量限度检测记录（后附图谱）小结：评价人/日期：3.2.10已清洁压片机最长保存时限验证在压片机清洁、消毒结束之后48小时、72小时、84小时时侯，QA检查员分别进行如下取样:用灭菌棉签分别平稳而缓慢地擦拭料斗内壁、逼迫加料器、整套冲模、冲盘，擦拭面积各为100cm2，擦拭完毕后将棉签放入盛有10ml无菌生理盐水已灭菌具塞玻璃瓶，用于微生物限度检查。设备表面微生物限度检查成果汇总：产品批号微生物限度检查成果48小时72小时84小时附表4清洗后设备表面微生物限度检查记录验证名称偏差描述：偏差编号偏差分类：严重；微小验证组长/日期：部门主管/日期：因素调查及解决办法：验证组长/日期：QA经理/日期：部门主管/日期：批准人/日期：小结：评价人/日期：3.3验证合格原则3.3.1设备清洗后表面光洁，无可见残留物。3.3.2微生物应≤1CFU/25cm2。3.3.3残留物限度检查不得超过。4.验证过程异常状况解决及偏差调查在清洁验证过程中，严格按照批准验证方案中SOP、检查办法、可接受原则进行操作和鉴定。文献编号文献名称修订内容5.SOP修订依照本方案实行过程中所发现问题，对相应SOP进行补充和完善，需补充及完善内容列入下表中。6.验证总结检查人：日期：审核人：日期：依照每一阶段验证项目及其验证成果，总结本次验证，结论。评价人/日期：7.拟定再验证周期7.1在发生下列状况之一时，须进行再验证7.1.1清洁办法发生了重大变化（如变化消毒剂、清洁办法等）；7.1.2生产工艺发生了重大变化，会导致引入新杂质；7．1．3设备发生了变化。7.2正常状况下，再验证周期为三年。8.评价与建议备注：评价人/日期：9.验证领导小组审核批准质量受权人：日期附表1设备表面干净度检查记录批号编号检查成果设备表面与否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上与否有课可见污迹是□否□设备表面与否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上与否有课可见污迹是□否□设备表面与否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上与否有课可见污迹是□否□设备表面与否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上与否有课可见污迹是□否□设备表面与否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上与否有课可见污迹是□否□设备表面与否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上与否有课可见污迹是□否□设备表面与否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上与否有课可见污迹是□否□设备表面与否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上与否有课可见污迹是□否□设备表面与否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上与否有课可见污迹是□否□设备表面与否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上与否有课可见污迹是□否□设备表面与否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上与否有课可见污迹是□否□设备表面与否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上与否有课可