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山东泰谊制药有限公司验证文献编号：TY-TS14011-02远志流浸膏产品工艺再验证方案08月制定部门签名日期部门签名日期起草人生产部部门签名日期SHANDONGTAIYIPHARMACEUTICALCO.,LTD.验证方案审核与批准您下面签字表白您已审视此份验证方案并批准实行。审核人生产部审核人质量部验证小构成员序号部门签名日期1QA2生产部3验证小组组长：质量部（签名/日期）山东泰谊制药有限公司产品名称远志流浸膏产品代码Z005规格---理论批量批记录编号TY-RD18054-02变更控制编号100L----本次验证工艺环节渗滤、浓缩、乙醇回收、收膏1有关状况简介1.1验证产品基本信息1.2概述在前解决、提取车间厂房、空气净化系统、核心设备、公用介质、工艺用水等均已进行了验证并合格基本上，咱们选取远志流浸膏持续生产三批，对远志流浸膏产品生产工艺进行再验证。所用原辅材料、包装材料均是由合格供应商提供并符合我公司质量原则产品；公司各级人员通过了相应规范和操作技能培训。已建立了系统化生产质量管理文献体系并通过培训和试运营。公司已具备工艺再验证条件，准备进行工艺再验证，以证明在既有厂房设施、生产设备、机构人员和各项管理制度和规程整体运营下，工艺稳定可靠。本产品生产工艺及使用设备见《远志流浸膏工艺规程》。验证批生产按现行生产质量程序正常进行。2验证目及范畴通过再验证，确认所需验证工艺可以有效并重复地生产出符合预定质量原则与品质中间产品。提出一种工艺验证方案，该方案拟定在实际操作条件下需要监控核心工艺参数和变量，涉及对中间品样品取样与检测规定，并规定工艺监控及产品检测接受原则。批准人物料因素设备因素人为因素操作人员操设备存在故障操作人员操作失误作纯熟限度和设计缺陷物料质不够设备操作维护培训、考核量存在物料变更风险与保养不到位缺陷工艺验证环境干净度微生物污染工艺偏差环境因素工艺因素级别12345级别12345严重限度（S）第1级:可忽视（检查超常,但在合格内）第2级:微小(对患者无不良影响)第3级:中档（产品致投诉、召回，对患者导致不良影响）第4级:严重（给患者导致额外伤害，导致安全事故）第5级:毁灭性（流入市场致多人伤亡）也许性（P）第1级:稀少(发生频次不大于每年一次)第2级:不太也许发生(发生频次为每半年一次)第3级:也许发生(发生频次为每三个月一次)第4级:很也许发生(发生频次为每一种月一次)第5级:经常发生(几乎每次都也许发生)本次工艺验证工作目是用书面证据来证明当运营操作对的时，远志流浸膏生产工艺过程可以始终一致地生产出符合规定产品。3风险分析3.1通过因果关系图（鱼骨图）找出影响工艺再验证效果因素3.2对影响工艺验证效果工艺参数分析评估级别可探测性（D）1潜在缺陷在到达下一种过程前必定可以被发现或被防止2潜在缺陷在到达下一种过程前也许由过程控制发现或防止3潜在缺陷在到达下一种过程前不大也许由过程控制发现或防止4潜在缺陷在到达下一种过程前被发现也许性非常小5当前控制办法无法检测不出潜在缺陷RPN:风险优先数量级别鉴定2424-3232低可以接受，无需采用办法中一定限度上接受，但应按风险优先级采用办法尽量减少高不能接受，尽快采用办法减少采用办法后级环节/单元危害S也许因素/程序失败P现行控制RDP需采用办法N别SPDRPN验证某些项目1操作人员操作失误。细化、加强人员确认人员已通过人员浮现偏差或漂42操作人员操作纯熟限3培训，培训合格3362228移度不够。方能上岗。培训。1对设备及配件供应厂家进行严格审核，充分考虑工艺及生1确认设备验证1设备存在故障和设计产规定预订设合格。定点供应商采购。设备产品质量得不到保证。3缺陷；2设备操作维护与保养不3备。2设备各种操作2182确认各操作文献经批准生效。2214到位。规程必要通过3确认设备经良验证是有效。3核心设备得到好维护和保养。良好维护和保养。1对原辅料供应厂家进行严格质量审核与审计；2充分考虑工艺规物料产品质量得不到保证。41原辅料质量存在缺陷；2原辅料变更风险。2定及生产需要选购相应级别原辅料；3仓储条件严格管3241确认原辅料为合格供应商提供。2确认原辅料为2112理,保证原辅料存储安全；4采用定点供应商。1所有生产工艺都1确认生产工艺需要通过验证和验证和批准。工艺产品质量得不到保证。4工艺偏差。3批准2严格按照通过验4482确认生产工艺中各种条件和参2228证和批准生产工数可行性、可操作艺中各种条件和性。阶段时间安排第一批生产第二批生产第三批生产远志饮片粉碎漉初漉液续漉液乙醇回收回收后残夜D级干净区浓缩合并、调节PH静置过滤、收清膏送检入库4验证工艺规程及编码《远志流浸膏生产工艺规程》TY-TS31018-02为现行、有效版本。5验证进度安排5.1时间安排：6工艺流程图参数进行操作。环境产品质量得不到保证。4生产环境未达到规定。21空调净化系统通过验证和批准。2D级干净区按规定进行监测,保证达到规定。3241确认空调净化系统经验证。2对生产环境进行动态监控。2112浓缩、收膏真空减压浓缩、收膏真空度；温度；蒸汽压力随时/班性状、相对密度：应符合规定1次班/称量入库称量品种、数量、批号、衡器，有无双人核对1次/班文献名称远志流浸膏生产工艺规程文献编码TY-TS310018-027原材料及包装材料清单名称物料代码质量原则文献编码远志饮片Y064远志饮片质量原则TY-TS2-0295%乙醇F00195%乙醇质量原则TY-TS23011-028生产设备清单生产工序生产场合设备编号设备名称型号规格生产能力数量粉碎粉碎室TY-01A-008粗粉碎机CSJ-250150～800kg/h1漉浸提间TY-01A-012漉罐210L---4乙醇回收提取浓缩间TY-01A-021外循环蒸发器WZⅠ1000蒸发量：1000kg/h1浓缩、收膏浓缩室TY-01A-033真空减压浓缩罐ZN500蒸发量：100kg/h19核心工艺质工序量控制点质量控制点监控项目频次粉碎筛网筛网目数1次/班漉速度1次/批漉漉浸渍时间1次/批10验证执行有关文献文献名称粉碎岗位原则操作规程渗漉岗位原则操作规程浓缩岗位原则操作规程乙醇回收岗位原则操作规程收膏岗位原则操作规程远志流浸膏内控质量原则远志饮片质量原则95%乙醇质量原则11验证前检查11.1方案培训确认文献编码TY-WS18070-02TY-WS18043-02TY-WS18038-02TY-WS18041-02TY-WS18040-02TY-TS25008-02TY-TS2-02TY-TS23011-02验证方案起草后人有责任在方案批准后（且在验证明行前）对本次验证有关人员进行培训，培训人员记录见附件，签到表附在报告中。培训记录见附件1。11.2有关设施确认确认空调系统、纯化水系统等验证评价及结论，与否符合GMP。确认状况详见附件2。11.3人员健康确认确认参加验证人员、生产操作人员及检查人员进行健康检查评价及健康状况，与否符合GMP。确认状况详见附件3。11.4生产用仪器仪表校验状态确认对生产所用仪器仪表、衡器等进行校验状况确认，检查与否校验并在合格校验周期内。确认状况详见附件4。11.5检查用仪器校验确认对检查所用仪器进行校验状况确认，检查与否校验并在合格校验周期内。确认状况详见附件5。11.6检查、确认验证使用物料使用状态三批验证使用原料、辅料和包材供应商为固定供应商同批次物料。确认状况详见附件6。12验证内容按照拟定原辅料、包装材料、生产设备、检查仪器和试剂，由各验证小组按照验证方案，持续投料三批，进行远志流浸膏生产工艺验证，并及时、精确、真实记录各工序监控成果。12.1领料工序12.1.1目确认提取使用物料未受到污染,且均已检查合格。12.1.2检查办法每件物料外包干净、完整无破损，有合格标签，每批物料附检查报告单。12.1.3接受原则每件物料外包干净、完整无破损，有合格标签，每批物料附检查报告单。12.1.4检查成果：详见附件7。12.2粗粉碎工序12.2.1目通过对经远志中粉目测检查，证明按远志流浸膏工艺规程条件进行，粉碎后远志中粉符合质量规定。12.2.2原则操作将远志饮片投入CSJ-250粗粉碎机内，过65目筛粉碎。12.2.3检查成果：详见附件8。12.3渗漉工序12.3.1目通过对远志渗漉液目测检查，证明按远志流浸膏工艺规程条件进行，经渗漉粉碎后远志渗漉液符合质量规定。12.3.2原则操作12.3.2.1取远志中粉，装入210L渗漉罐（设备编码：TY-01A-012）中（装填时应松紧适度，装量以漉器3/4为宜，药面覆以不锈钢筛板压住，以防药渣浮起。）。12.3.2.2照流浸膏剂与浸膏剂项下渗漉法，用60%乙醇做溶媒，高出药面2cm左右，浸渍24小时，然后进行渗漉操作，以每分钟100～300ml渗漉（不断加入溶媒，补充流出量），收集初漉液85L，另器保存备用。继续渗漉，等有效成分完全漉出，收集续漉液。12.3.3检查成果：详见附件9。12.4乙醇回收12.4.1目12.4.2原则操作将收集后远志续漉液通过输送泵打至WZⅠ1000外循环蒸发器内回收乙醇。先打开冷凝器进出口冷却循环水阀门，将待回收液输送至外循环蒸发器内，缓缓启动蒸汽阀门，当蒸发器内液体沸腾后，乙醇蒸汽上升，通过冷凝器冷凝后，成为稀乙醇，输送至稀乙醇贮罐备用。残液通过管道输送至干净区中转罐进一步浓缩。12.4.3检查成果：详见附件10。12.5浓缩、收膏工序12.5.1目：通过对浓缩后远志流浸膏性状、相对密度检查，证明按远志流浸膏工艺规程条件进行工艺操作，浓缩后远志流浸膏符合质量规定。12.5.2原则操作12.5.2.1将中转罐内回收乙醇后残液输送入ZN500真空减压浓缩罐内进行浓缩成稠膏状，加入初漉液，混匀，滴加浓氨试液适量使微显碱性（PH值：7.1～7.5），并有氨臭，用60%乙醇调节至相对密度不低于1.03（约与原药材等量），静置，俟澄清，滤过，即得。12.5.2.2收膏、请验，称量入库。12.5.3取样及检测筹划12.5.3.1取样时间：最后浓缩后验证点；12.5.3.2取样位置：周转桶上、中、下部位取样；12.5.3.3取样量：600ml；12.5.3.4取样工具：吸管。12.5.4检测办法：按《远志流浸膏检查原则操作规程》检测。槽真形空混减合压机浓机缩罐21真空槽减形压混浓合缩机罐12.5.5接受原则：参照《远志流浸膏内控质量原则》。12.5.6检查成果：详见附件11。12.5.7动态监测（监测项目：沉降菌及设备表面微生物）12.5.7.1取样办法：生产过程中对真空减压浓缩房间中核心点进行沉降菌监测。生产过程中对设备进行培养皿接触取样，沉降菌、浮游菌、表面微生物检测：在制定好取样点（见附图1）上采集数据。图1---沉降菌采样点（图例：采样点）北南12.5.7.2检测办法：按《沉降菌检测操作规程》TY-WS27004-02、《浮游菌检测操作规程》TY-WS27005-02规定进行操作。12.5.7.3可接受原则：沉降菌、浮游菌及表面微生物符合相应干净区原则。见下表干净级别浮游菌cfu/m3沉降菌（Φ90mm）cfu/4小时表面微生物接触（Φ55mm）cfu/碟动态D级20012.5.7.4成果记录：见附件12。12.6其她验证项目12.6.1成品质量12.6.1.1目：评价成品检查办法及检查成果动态动态1005012.6.1.2评价办法：对成品进行前、中、后抽样检查。12.6.1.3原则：所有检查成果均符合检查成果规定。12.6.1.4成果评价：见附表13。12.6.2质量保证12.6.2.1文献完整性-----目：评价生产过程中QA检查办法及检查成果-----评价办法：审核生产过程中QA检查成果与否对的并记录成对的文献。-----原则：所有QA文献均对的、完整。成果评价：见附表12。12.6.2.2对的检查办法-----目；评价检查办法对的性-----评价办法：审核所有检查过程与否均按检查规程规定办法进行检查-----原则：所有检查办法与规程一致。