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急性脑梗死溶栓治疗现状综述阎泰榤医学院07级中西医临床（3）班1【摘要】急性脑梗死是脑血管疾病中的常见病，其发病率与致残率均较高，脑梗死急性期的治疗直接影响预后。近年来，国外普遍开展了溶栓治疗急性脑梗死的临床研究，许多结果表明，早期溶栓是治疗脑梗死最有效、最有希望的方法。因此本文就急性脑梗死溶栓治疗的现状进行综述。关键词：急性脑梗死溶栓时间窗超早期诊断溶栓途径急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中，是神经系统常见病，是当今世界三大主要死亡疾病之一，致死率和致残率均较高，给患者及家属造成极大危害，已成为严重的医学和公共卫生课题，脑梗死急性期的治疗直接影响预后，所以寻找有效的治疗方法特别重要。近年来，研究表明早期溶栓可能是治疗急性脑梗死最有效、最有希望的治疗方法，他可迅速恢复梗死区脑血流量，使脑血管获得早期再灌注，使局部脑缺血造成的神经功能缺损症状和体征得以缓解[1]。因此，溶栓治疗被认为可能是挽救缺血脑组织的最佳方案，文献报道自发性血管再通率为24.1%、静脉溶栓血管再通率为46.2%、动脉溶栓血管再通率为63.2%。但由于溶栓疗法引起的颅出血、再灌注损伤和再闭塞等严重并发症,所以选择最佳溶栓方案、最适宜的溶栓时机和最佳给药途径以及理想的溶栓剂,成为当今世界溶栓疗法研究的主题。本文就急性脑梗死溶栓治疗的时间窗、超早期诊断、溶栓途径、并发症等方面进行综述。1.早期溶栓治疗的安全时间窗缺血脑组织病理损伤呈渐进性发展，因此溶栓时机有时间限度，即时间窗。Astrup[2]等于1981年提出半暗带理论为时间窗的存在提供了理论基础。该理论认为缺血半暗带和中心坏死区是一个动态的病理生理转化过程，如果能及时恢复供血，缺血半暗带的大部分脑细胞可以避免缺血性坏死。正常脑组织的血流供给为50～80ml，如果血流量＜10ml时脑组织将发生不可逆性脑梗死。由于缺血半暗带的存在，血流量在10～20ml的脑组织如果能够及时恢复血流供给，仍能够恢复正常的生物活性但关于溶栓治疗的安全时间窗，目前国际上仍有争论。动物实验提示，急性脑梗死的治疗时间窗是3～6小时，美国国立卫生研究院rt-PA临床将时间定在3小时[3]。根据3～6小时这个时间窗国外进行的溶栓研究已取得成果，而许多学者致力于6小时之外的延迟溶栓研究亦取得良好效果。这些不同时间窗的掌握说明缺血半暗带的存在时间有一定的个体差异，遗憾的是目前的神经功能检查及影像学技术尚不能迅速准确地提供是否存在可挽救的缺血半暗带组织及存在的时间，但国外一些学者利用PET研究显示，缺血半暗带组织在某些人可能持续至卒中发病24小时，少数人甚至长达48小时。Warach等亦通过弥散加权磁共振成像(DWI)技术寻找出半暗带的存在信息。因此,如何确定安全时间窗的个体化方案，有待于临床及辅助检查的进一步完善。目前，《中国脑血管病防治指南》中规定溶栓治疗的时间窗是在发病后6h以，基底动脉血栓溶栓治疗的时间窗和适应证可适当放宽。Baron[4]等也认为由于闭塞部位、侧支循环情况、局部脑血流量的不同，脑的血流动率等影响，不应一律强调在6h以，有些患者可适当超出，其理由是：①大量动物实验资料证明，可逆性缺血改变到不可逆性梗死是个动态过程，而不是固定时间的“全或无”现象，梗死容积常在闭塞后24h达到高峰；微血管研究表明微血管的开放是斑片状的，提示坏死过程在时空上不是均匀一致的。尽管6h治疗可能更为有效，但6h后的治疗对那些存活的脑组织还较多的病例仍然有效。②正电子发射体层扫描研究证明，在卒中发生后18～24h，在最终发生缺血坏死的区域能够检测到缺血的但仍存活的组织，这些组织是可能获救的。③溶栓治疗临床研究发现，有些大脑中动脉闭塞患者发病后8h血管再通，或有足够的侧支循环血流者可改善临床后果；另一方面，亦有临床资料证明，部分超早期（病后3h）再通者还可出现出血转化和神经症状加重。一部分脑梗死患者有可能在6h时限前就有很大一片区域血流灌注和代近乎零，这可能是由于动脉闭塞和侧支循环差所致。这些患者从发病初就呈现严重的神经功能损害，因而预后不良，即使在6h时间窗溶栓，也可因血管再通而出现致命性出血后果，这类患者不应做溶栓治疗。因此，溶栓治疗时间窗的选择不应一概定在6h以，应具体情况具体分析处理。目前时间窗急需要有一种能客观判断溶栓治疗的依据，有待更多的学者去研究。后循环梗死由于其预后差，病死率极高，且脑干对缺血再灌注损伤的耐受性强，可适当放宽。Fisher等指出缺血半暗带在时间上是一个动态的概念，溶栓治疗时间窗不应拘于3h，发病数天或数周者给予单光子发射计算机断层扫描及质子发射断层扫描证实，缺血半暗带可持续48h，亦有长达数周者。因此，溶栓治疗时间窗的选择不应一概定在3h以，因遵循高度个体化的原则。目前最广泛被用来判断缺血半暗带的影像学手段是MRI的弥散加权成像（DWI）/灌注加权成像（PWI）不匹配原则。迄今为止，国际一些卒中中心凭借MRI筛选，已将溶栓时间延长到6～9h。CTP及SPECT检查也可早期显示缺血半暗带，为临床及时溶栓治疗提供可靠的影像学依据，并且有助于判断预后。目前认为动脉溶栓治疗时间窗在颈动脉系统为起病后6h，椎基底动脉系统为起病后72h。确定时间窗长短的依据是该时间是否存在可逆性缺血半暗带，它不仅取决于治疗时间，还受侧枝循环、梗死部位、全身代状态等多种因素的影响,这些因素在不同的患者存在极大的个体差异，因此溶栓也应遵循高度个体化的原则。关于介入性溶栓的治疗时间窗既能恢复神经功能又不致于或很少产生出血性并发症的时间带，意见尚不一致，但大多数学者强调不超过6h,不仅疗效好，而且安全。但同时许多学者认为，脑梗死是一个动态的过程，并且与血管闭塞的部位、程度、侧枝循环的开放；局部脑血流量；卒中的类型；患者的血压、年龄等密切相关。因此治疗时间窗并非刻板。对此我们的体会是在严格掌握好适应症的前提下，根据病人的具体情况可将时限时当延长。例如，轻瘫患者的时间窗可以考虑适当的延长，CT无改变时间窗亦可考虑适当延长；进展性卒中应考虑从完全瘫痪至开始治疗的时间而不应从发病至开始治疗的时间；反复TIA发作后瘫痪者应从瘫痪开始计算其时间窗等。研究表明，依靠病理生理窗而不是单纯的时间窗来选择患者，将更能使脑卒中患者受益。2.超早期诊断CT扫描是颅脑疾病尤其是急性卒中最常用的影像学检查手段，具有可推广性，而随着CT技术，特别是多层螺旋CT的发展，CT灌注成像（CTP）及CT血管造影（CTA）为脑梗死的早期诊断提供了新的方法。2.1CT平扫征象①脑组织肿胀征：亦称轻微占位征。表现为局部脑回增厚、变平，邻近脑沟变浅，临近脑室、脑裂变形等，还可以出现中线结构轻度移位，为血管闭塞后，梗死区的毛细血管通透性增加，引起血管源性水肿所致。出险率较低，而单纯存在的细胞毒性水肿不可能引起此征。大脑中动脉阻塞时出现此征，提示预后不佳，约60%～70%的患者可能死亡[5]。②脑实质低密度征：变现为脑实质局部密度较对侧或周围脑组织减低，皮髓质分界不清，由脑梗死超急性脑水肿所致，是诊断超急性期脑梗死的主要征象，发生率可达60%。多见于豆状核密度减低或轮廓不清。一般认为，脑缺血早期，尤其是最初2小时，CT值变化非常小，在2.6～5Hu，因此平扫CT一般仅能观察到脑沟消失，脑室受压、中线移位、脑组织肿胀等征象[6]。③大脑中动脉高密度征：表现为一段脑动脉的密度高于同一支脑动脉的另一段或其他动脉密度，几乎与脑梗死同时出现。主要见于大脑中动脉，原因是闭塞动脉栓塞或其有新鲜血栓形成，相对周围脑实质或对侧正常的脑动脉吸收X射线增多。超急性期出现此征的机会为35%～50%[7]。单纯的CT平少对期脑梗死诊断存在一定的局限性，很多情况是只有在大面积梗塞期，上述征象才可能显示，且存在很多检查技术及阅片差异。在一定程度上已不能适应超期脑梗死的临床诊治需要。但很多基层医院的CT诊断多为普通平扫，所以现阶段努力提高期脑梗死CT平扫诊断仍然很必要。在诊断时除了要掌握上述3种主要诊断征象外，还有注意使用一些技巧：①脑梗死超急性期的普通CT征象均较轻微，需仔细与健侧或周围正常脑组织对比。实际工作中除了仔细阅片外，还应在CT荧光屏上使用变换窗宽和窗位观察。采用较窄的窗宽观察，能提高异常征象的发现。②在CT扫描过程中如发现异常，可以加扫描薄层图像。还要注意患者体位，减少误诊率，尤其注意勿使显示大脑中动脉的层面出现斜率，以免错过大脑中动脉高密度征。③利用CT影像工作站中的图像反转能提高诊断性的阳性率。2.2超期脑梗死CT灌注成像（CTP）缺血性脑损伤的病理生理学研究近年已取得一些重要进展，从细胞和分子水平进一步探讨了缺血的损伤机制。另一方面，随着影像设备和技术的不断发展，CT功能成像技术已能反映解剖形态改变以外的功能变化，可区分脑梗死发生后的梗死与缺血半暗带，并能半定量的分析缺血后的低灌注状态[8]。CTP的理论基础来源于核医学的放射性示踪剂稀释原理和中心容积理论。1980年Aexl首选对这一技术进行了理论分析，他认为增强CT所用的碘对比剂基本满足弥散示踪剂的要求，且脑组织的对比剂浓度变化与CT增强扫描的不同时相和CT图像密度变化情况来观察脑组织的血流动力学状态，进行脑灌注测量。CTP是在静脉注射对比剂的同时对选定层面进行连续多次扫描，以获得该层面每一像素的时间-密度曲线（bloodvolum,BV）、对比剂的平均通过时间（meantransittime,MTT）、对比剂的峰值时间（timetopeak,TTP）等参数，以此来评价组织器官的灌注状态。脑缺血后，从脑血流下降到急性脑梗死的发生共经历了3个阶段[9]。Ⅰ期脑灌注压下降，引起局部脑血流动力学异常，由于脑代储备力发挥作用，患者几乎没有明显的临床症状；Ⅱ期脑循环储备力失代偿性低灌注，造成神经元功能改变，CBF下降，脑代储备力失代偿，脑细胞膜电活动消失，突触传递障碍，进入“贫困灌注”状态，这一状态甚至可以持续数年，临床出现头痛、肢体力弱、肢体的轻微抖动和言语欠流畅等状态，严重时可出现TIA。最后脑血流进一步下降超过脑代储备力，发生不可逆性神经元形态学改变——脑梗死。前两期合称为脑梗死前期，最后一期称为脑梗死期。脑梗死前期Ⅰ期CT灌注成像表现TTP延长，MTT正常或延长，CBF正常或轻度下降，CBV正常或升高；Ⅱ期表现为TTP、MTT延长，CBF、CBV下降[10]。常规CT或MRI不能显示脑缺血梗死前期的异常改变，但是功能成像技术，如单光子发射断层摄影（SPECT）、氙CT（Xe-CT）、正电子发射断层摄影（PET）、功能MRI和螺旋CT不仅能显示急性脑缺血半暗带的存在，而且可定量评价脑梗死发生前后脑血流动力学的改变。虽然SPECT和PET是公认的评价脑血流动力学的金标准，但因价格昂贵、设备普及率低、图像空间分辨率低并有核辐射的缺点，限制了其临床应用。MRI灌注成像（PWI）也能提供脑血流动力学的信息，结合MRI弥散加权成像（DWI）和MRS可显示脑缺血半暗带的存在，但要求MRI机为高梯度场和高切换率，并且具有回波平面成像（EPI）功能。卒中患者急诊检查时，可在普通螺旋CT上进行CTP，经灌注软件处理后即可获得多个脑血流动力学参数和参数图。CTP快速简便、图像空间分辨率较高，且在卒中患者急诊常规CT检查后可立即进行，节省搬运时间。另外装有心脏起搏器、电子耳蜗或金属钛夹的患者，或需要吸氧急救措施的危重患者，不能进行MRI检查。CTP具有重要的临床价值，是目前具有良好发展前景的功能成像技术之一[11]。2.3超早期脑梗死CT血管造影（CTA）在螺旋CT和电子束CT以及相应的工作站问世之后，CTA才取得较快较大进展。其优势为：平扫CT除外出血性卒中后，即可接着行CTA检查。缺点是：需要注射造影剂，不能注射一次造影剂就能同时观察颈部和脑部的血管；颅底骨和义齿等伪影对CTA成像质量影响很大；与DSA对狭窄程度判断的标准性差。CTA对显示wills环其临近颈动脉和各分支主干狭窄的准确性很高，但对小分支的阻塞则可能漏诊。观察原始图像，梗死区由于造影剂灌注确如或减少，从而可以显