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2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南临床推荐部分解读吴志勇江西省人民医院心内一科新指南创新之处及临床意义2关于指南的思考和期待33指南制定的背景31新指南：从NHLBI到ACC/AHA•2013年11月12日，ACC/AHA公布了治疗胆固醇以降低成人动脉粥样硬化心血管风险的新指南，致力于更大程度降低ASCVD事件风险•新指南替代了预期中的ATPIV，与ATPⅢ相比发生了实质性的改变，围绕降低ASCVD风险的胆固醇治疗，不针对血脂代谢紊乱进行百科全书似的介绍•ATPIV的所有16位专家加入到了AHA/ACC指南的专家组团队•新指南是基于“最高质量”循证证据——仅限于评估ASCVD临床预后的RCTs、系统性回顾或荟萃分析，而那些观察性研究、随访时间18个月或12个月的非临床预后终点研究被排除在外。*ACC/AHAGuideline2013/p4/¶1/lines4-7NHLBI和ACC/AHA的分工与合作确保了指南制定流程的严谨性和内容的科学性2013AHA/ACC降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）胆固醇治疗指南更新StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南要解决的三个关键问题CriticalQuestions（CQ）CQ1:在ASCVD二级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？Whoshouldgetwhichtherapyatwhatintensity谁应该接受哪类药物的何种强度的治疗？CQ2:在ASCVD一级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？CQ3:在ASCVD一级/二级预防的血脂管理中，哪些因素影响调脂药物的降脂水平、有效性及安全性？StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南以患者为中心，定义“ASCVD”临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增）StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南确定的4类他汀获益人群1.临床存在ASCVD者（包括ACS；MI病史，稳定或不稳定性心绞痛；冠脉血管重建；动脉粥样硬化源性卒中或TIA，外周动脉疾病或外周血管重建）2.原发性LDL–C升高≥190mg/dL者3.临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDL–C70-189mg/dL者4.临床无ASCVD或糖尿病，LDL–C70-189mg/dL，且10年ASCVD风险≥7.5%者(汇集队列风险方程，PooledCohortRiskEquations)StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.不同他汀及剂量的治疗强度推荐高强度他汀治疗中等强度他汀治疗低强度他汀治疗LDL-C降幅≥50%的日剂量LDL-C降低30-50%的日剂量LDL-C降幅30%的日剂量阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10（20）mg瑞舒伐他汀（5）10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg*瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南推动治疗模式的转变—3R模式•新指南从LDL-C目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案是更简单、易操作的临床实践模式•对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。RightPatients,RightStatin，RightDosage证据显示，阿托伐他汀40-80mg显著降低ASCVD患者的心脑血管事件ACS稳定性冠心病脑卒中PROVEITTNTALLIANCESPARCL阿托伐他汀80mgvs普伐他汀40mg阿托伐他汀80mgvs阿托伐他汀10mg阿托伐他汀平均40.5mgvs常规治疗阿托伐他汀80mgvs安慰剂16%P=0.005主要CV事件和死亡22%P0.001主要CV事件25%P=0.02脑卒中17%P=0.02CV事件48%P=0.0002非致死性MI脑卒中主要冠脉事件16%P=0.0335%P=0.003第三类他汀获益人群证据基础：CARDS：迄今唯一针对糖尿病患者的研究ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.主要终点：首次发生主要冠脉事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、CABG或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中阿托伐他汀10mg/d显著降低DM患者CV事件年安慰剂事件数127阿托伐他汀事件数83累积危险(%)051015012344.7537%P=0.001由于疗效显著，研究比预期提前2年结束ASCVD患者一级预防证据：ASCOT研究高血压年龄≥55岁男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸烟家族CHD史血清TC:HDL-C≥62型糖尿病确认ECG异常LVH先前发生脑血管事件外周血管病病人伴危险因素(%)0102030405060708090100847761302724241413116100SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58入选高血压伴≥3个CV危险因素的高风险人群新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.AHA/ASH卒中一级预防指南(2006)目标值的降低持续推动指南更新1601501401301201101009080706050LDLAHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南(2006)ESC稳定性心绞痛管理指南(2006)欧洲心血管病预防临床实践指南(2007)ESCNSTE-ACS诊断和治疗指南(2007)ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南(2007)加拿大心血管协会/加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南(2009)ADA糖尿病医疗管理标准的立场声明(2010)17不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因1.RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值2，不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小。3，为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件。StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（一）•使用LDL-C目标值可能会导致有循证证据的他汀治疗不足（减量、停药、换成弱他汀）（因为达标了，会导致有循证证据的他汀治疗未达最佳剂量）•或者在RCT未证明降低ASCVD事件的非他汀药物的过度治疗（依折麦布、贝特、烟酸）（为了达到某一特定靶标，加用无RCTs获益证据的非他汀类药物）StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.AIM-HIGH：烟酸显著提高HDL-C水平，但未带来CV获益入选3414例低HDL-C水平（40mg/dl）的稳定性CHD患者，给予辛伐他汀40-80mg/日，并根据需要给予依折麦布10mg/日，以使LDL-C水平维持在40-80mg/dl。患者随机加用缓释烟酸1500-2000mg/日或安慰剂，以评估烟酸能否降低CV残余风险。累积主要终点事件患者百分比（%）血脂水平变化（mg/dl）：（基线和治疗2年）HDL-C：35→42TG：164→122LDL-C：74→62烟酸+他汀安慰剂+他汀P=0.79主要终点：首次发生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或症状所致冠脉/脑血管重建NEnglJMed2011;365:2255-67.年ENHANCE：更多降脂，主要终点无差异JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-43治疗后LDL-C水平(mg/dl)主要终点：CIMT平均改变CIMT改变（mm）辛伐他汀辛伐他汀+依折麦布LDL-C（mg/dl）基线：317基线：319P0.01P=0.29CIMT：颈动脉内膜中膜厚度辛伐他汀辛伐他汀+依折麦布治疗后LDL-C水平（mg/dl）首次主要不良心血管事件事件发生率（%）NichollsSJ,etal.NEnglJMed2011;365:2078-87.立普妥80mg瑞舒伐他汀40mgLDL-C（mg/dl）基线：119.9基线：120P0.001NS中国批准瑞舒伐他汀最大剂量仅为20mgSATURN：更多降脂，瑞舒伐他汀却未带来更多获益新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.一级预防的风险评估工具的创新与局限•新的风险评估模式同时评估冠心病和卒中风险，评估的风险因素与Framingham评分相比增加了种族和糖尿病。•新的ASCVD风险评估模式，旨在通过更精确地识别高风险他汀治疗人群，使最有可能从他汀治疗中获益的人群得到合适的治疗。•但该评估模式是否适合亚裔人群仍需进一步探索。新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南对他汀安全性的推荐•RCTs&RCTs的荟萃分析常常确定重要安全性问题•允许评估他汀治疗的净获益–ASCVD风险的降低vs.不良事件•专家对他汀相关不良事件的管理进行了指导，包括肌肉症状•建议使用其他信息，包括药剂师提供的信息、处方信息&复杂病例药物信息中心的信息血脂监测管理的推荐•RCT证据支持：开始他汀治疗后4-12周进行第二次血脂检查，此后每3个月-12个月评估一次•LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反应的变异性一般来说，高强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C≥50%一般来说，中等强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C30%-50%审视新指南，我们的思考•结合国人经济状况、血脂水平特点，充实国人循证证