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第8章环境中有害物质对人类遗传的影响第一节环境中有害因素对人类遗传物质的影响一、环境中有害物质的致突变作用二、环境中有害物质的致癌作用三、环境中有害物质的致畸作用第二节环境中有毒物质反应的遗传基础一、酒精中毒二、吸烟与肺部疾患三、吸烟与肺癌第三节环境中有害物质对优生的影响一、环境中有害因素在孕期不同阶段对胚胎及胎儿发育影响的特点二、病原微生物孕期感染对优生的危害第八章环境中有害物质对人类遗传的影响第一节环境中有害因素对人类遗传物质的影响一、环境中有害物质的致突变作用1、突变的概念及类型2、致突变的分子机制3、DNA损伤的修复4、突变的后果二、环境中有害物质的致癌作用1、与致癌有关的几个基本概念2、化学致癌的种类3、致癌物质引起的遗传学改变三、环境中有害物质的致畸作用1、致畸作用的概念2、致癌作用的机制第二节环境中有毒物质反应的遗传基础一、酒精中毒二、吸烟与肺部疾患三、吸烟与肺癌第三节环境中有害物质对优生的影响一、环境中有害因素在孕期不同阶段对胚胎及胎儿发育影响的特点1、妊娠前阶段（生殖细胞形成期：配子发生∽受精）2、妊娠后阶段（前胚胎期、胚胎期）二、病原微生物孕期感染对优生的危害1、引起宫内感染的病原微生物2、引起宫内感染的主要途径3、宫内感染的危害第一节环境中有害因素对人类遗传物质的影响①突变形成：环境中有害因素诱导发生生殖细胞的基因突变（点突变）和染色体突变，从而造成子代遗传性疾病发生频率的增加；②癌形成：环境中有害因素诱发体细胞基因突变或在亲代遗传的突变形成的背景上诱发体细胞突变，引起的体细胞恶性转化为癌细胞的作用；③致畸效应：环境中有害因素作用于发育中的胚胎细胞干扰了基因的正常作用，从而影响到胚胎细胞分化和器官的发育而导致畸形的发生，也包括了环境因素诱发亲代生殖细的基因突变中染色体畸形引起的畸形胎的作用。一、环境中有害物质的致突变作用1、突变的概念及类型突变：指机体在有害因素的影响下，细胞核内的遗传物质发生变异致突变原：具诱变作用的环境因素称为致突变原。染色体畸变：突变发生在染色体，使染色体结构或数目改变。基因突变：突变发生在DNA分子上的某一个片断。突变发生在生殖细胞，影响妊娠功能致不育、流产、死胎、畸形或其他出生缺陷。这种致突变作用系发生在受精前，且可以发生在男、女的生殖细胞，故所引起的出生缺陷可遗传给下一代2、致突变的分子机制（1）DNA分子的自发损伤。DNA复制中的错误和DNA的自发性化学变化。（2）物理因素引起的DNA损伤。如紫外线和电离辐射等吸收能量引起的DNA损伤。（3）化学因素引起的DNA损伤。碱基类似物的取代、烷化剂的影响、致突变改变或破坏碱基的化学结构。3、DNA损伤的修复是细胞对DNA损伤后的一种反应，这种反应可能使DNA结构恢复原样，重新恢复原来的功能；但有时并非能完全消除DNA损伤，只是使细胞能够耐受这种DNA的损伤而能继续生存。①光修复；②单链断裂的重接；③碱基的直接插入；④烷基的转移；⑤切除修复4、突变的后果致突变物对机体的作用是通过靶细胞实现的。√靶细胞为体细胞：其影响仅能在直接接触该物质的亲代身上表现出来，而不可能遗传到子代；√靶细胞为生殖细胞：其影响则可能遗传到下一代（1）体细胞突变的后果严重的是致癌。胚胎体细胞突变可能导致畸胎。当然畸胎亦与亲代的生殖细胞突变有关。妊娠3-5个月流产中有51%以上有染色体畸变，在一定程度上是致突变物透过胎盘作用于胚胎体细胞所致，而非完全是亲代生殖细胞突变的结果。与动脉粥样硬化症有关。体细胞突变是衰老（衰老也与DNA修复能力缺陷有关）的起因。（2）生殖细胞突变的后果致死性。可能是显性致死（突变配子与正常配子结合后，在着床前或着床后的早期胚胎死亡引起孕妇流产、早产、死产、死胎等）或隐性致死（纯合子或半合子出现死亡）。非致死性。可能出现显性或隐性遗传病，包括先天性畸形。二、环境中有害物质的致癌作用环境中有害因素因素特别是化学致癌物问题是当今社会血受关注的热点之上。其原因是：近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年龄年轻化；查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关，但并非是导致肿瘤发病率增高的主要原因；发现环境化学污染和某些特理有害因素（如紫外线）与肿瘤发病率密要有关。WHO指现，人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是化学因素。1、与致癌作用有关的的几个概念致癌作用：指环境中有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌：指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。具有这类作用的化学物质称为化学致癌物质。癌基因：携带致癌遗传信息的基因就是致癌基因。原癌基因：正常细胞中存在着核酸水平及蛋白质产物水平与病毒癌基因高度相似的DNA序列，称原癌基因。肿瘤基抑制基因（抗癌基因）：指抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达的基因，只有当其不能表达或其基因产物去活化才容许肿瘤性状的表达导致肿瘤2、化学致癌物的种类（1）遗传毒性致癌物①直接致癌物。不需要代谢活化即具有亲电子活性，能与亲核分子（含DNA）共价结合形成加合物，多为合成的有机物，如芥子气。②间接致癌物。其多发生在代谢活化的组织中致癌。如氯乙烯（肝血管瘤），黄曲霉素（肝癌）、烟草（产生亚硝酸胺、上消化道癌和上呼吸道癌）、槟榔（槟榔碱形成亚硝酸胺诱发口腔癌和上消化道癌）、毒菌的产物（放线菌素D）、酒精性饮料等③无机致癌物。钴、镭等。（2）非遗传性毒性致癌物。不能与DNA发生反应的致癌物①促癌剂。单独不能致癌，可促进亚致癌剂量的致癌物与机体接致启动后致癌，故认为促癌作用是致癌作用的必要条件。糖精对膀胱癌有促癌作用②细胞毒物。导致细胞死亡物质可引起代偿性增生，导致肿瘤。③激素。雌性激素可引起动物肿瘤，对孕妇使用雌激素保胎时，可能使青春期女子发生阴道透明细胞癌。④免疫抑制物。环孢素是器官移植中使用的免疫抑制剂，使用过该药患者淋巴瘤的发生率增高。⑤固态物质。如金属、各种塑料等导致肿瘤形成。⑥过氧化物酶体增生剂。⑦暂未确定遗传性毒性的致癌物。（西药）3、致癌物质引起的遗传学改变基因突变、扩增、染色体重排和非整倍数三、环境中有害物质的畸形作用1、致畸形作用的概念致畸作用：是指环境中有害物质作用于妊娠母体，干扰胚胎的正常发育，引起胚胎结构的发育异常，导致新生儿先天性畸形的作用。致畸形原：能引起畸形发生的环境因素称之。包括物理化学或生物因素。影响胎儿正常发育。表现为：生长迟缓，即胚胎的发育过程在有害环境因素影响下，较正常的发育过程缓慢。致畸作用，由于有害因素的干扰，胎儿在出生时，某些器官表现形态结构异常。功能不全和异常，即胎儿的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常驻机构。大多在出生后一定时间才被发现。胚胎致死作用。胚胎发育期间对胚胎具有损害作用，并使其死亡，具体表现为流产、死产、死胎等。2、致畸形作用的机制有很多因素可诱发畸形，如辐射能和某些病毒感染，但主要是化学因素即某些外源化学物（1）先天畸形的发生方式不发育，发育不全，发育受阻，相邻原基粘连，生长过度，错位，错误迁移，不典型分化，返祖等。受精卵中含有构成个体的全部信息，发育涉及储存在DNA内遗传信息的逐步表达，由此产生各种细胞、组织的分化，各具不同的代谢、形态结构和功能。这一过程都是严格地进行的，若其中一个环节受到干扰均可导致畸形。（2）畸形发生的机制①基因和染色体畸变；②核酸复制、转录及细胞有丝分裂过程受到干扰引起畸变；③细胞内必需的能量和前体物供应不足或代谢过程受扰；④细胞分化中一些些重要的酶类被抑制或破坏，将影响胚胎的的正常发育引起畸形；⑤在细胞正常结构以及渗透性等生物物理性质改变的情况下，也可出现畸形。第二节环境中有害物质反应的遗传学基础一、酒精中毒酒精在体内的代谢过程主要由肝中的乙醇脱氢酶和乙醛化氧化酶（这二种酶的合成与遗传因素有关）所制约，中间产物乙醛可刺激肾上腺素、去甲肾上腺素等物质的分泌，引起面红、心率快、皮温高等症状。对酒精敏感者：黄种人中80%，白种人中仅5%。是遗传因素决定的，大多数黄种人在饮酒后产生乙醛速度快，故易产生乙醛蓄积中毒。二、吸烟与肺部疾患√慢性阻塞性肺疾患（COPD）概念：慢性支气管炎合并肺气肿或支气管哮喘的统称。√COPD的产生有一定的遗传基础。肺泡破坏、融合、呼吸面减少导致缺氧甚至肺心病为特征。与吸烟有关，这是因吸烟剌激巨噬细胞和中性粒细胞释放弹性蛋白酶，从而分解肺弹性蛋白造成的。三、吸烟与肺癌并非所有人皆是，吸烟是否患癌与个体的遗传基础可能有关。烟叶中含有致癌的多环苯蒽化合物，但致癌性较弱，进入机体后通过细胞微粒体中芳烃羟化酶（AHH）的作用可转变为较高致癌活性的致癌环氧化物。且苯蒽化合物有诱导AHH活性作用，其诱导作用因人而异，受遗传因素影响。第三节环境中有害物质对优生的影响生物因素：是影响优生较重要的因素之一，特是母体在孕期受到某些病原体感染时（包括病毒、细菌、寄生虫等）这些病原体能通过胎盘屏障或子宫颈上行感染胎儿，引起胎儿畸形。化学因素：农药、重金属、氯乙烯等高分子化合物等。物理因素：指人们在日常生活中和劳动中存在的气象条件、辐射、噪声和振动等。药物因素：多数抗肿瘤药有毒性，抗生素，激素类和活疫苗等。其他：烟、酒或毒品等一、环境中有害因素在不同阶段对胚胎及胎儿发育影响的特点1、妊娠前阶段（生殖细胞形成期；配子发生∽受精）具有亲性腺作用的有害因素，可直接作用于生殖细胞（配子）影响精子的生成及卵子的发育，致遗传突变，使生殖细胞的染色体体数目、结构改变，影响受精，造成不孕或受精卵发育异常，导致未被觉察的流产；如果已着床可使胚胎的发育受到影响，发生死亡、自然流产；或致使胚胎发育异常，生出缺陷婴儿。外源性环境因素影响来自父亲的生殖细胞，产生对胚胎的影响。途径一是通过携带至家中的污染物使妻子受污染；二是男性生殖细胞受到损伤，有缺陷的生殖细胞（精子）将其缺陷遗传给致自然流产。例，氯乙烯工厂工人的妻子的流产率高于与对照组（橡胶厂工人妻子比较）；人造丝厂接触二硫化碳男工妻子的自然流产率或子代出生缺陷高于对照组。2、妊娠后阶段（1）前胚胎期：为受精后15天内至卵裂至原条形成期间，此期有害因素对胚胎影响主要是超过一定阈值以上的物理化学因素引起胚芽死亡，而对致畸形不敏感。第2周：胎盘与羊膜开始成形第1周：受精卵进入子宫（2）胚胎期（器官形成期）：妊娠前3个月的器官形成期，即受精后第3∽9周的胚胎期，对致畸形作用的感受性最强，易受有害因素影响发生畸形。各类先天畸形的发生与器官系统分化顺序有关，在不同时期受致畸原影响时出现不同类型的畸型，如人受精后21d-24d天，胚胎心脏最易受影响，随后为四肢及眼睛。神经系统的易感期最长，为受精后第20d直至胎儿娩出。大多数器官都有对致畸形因素敏感期，因各器官感染期有交叉，故可出现多种畸形。妊娠后第3个月初至妊娠终了的胎儿期阶段，器官分化完逐渐完成，对致畸因素敏感性逐渐下降，一般不引起畸胎。主要引起生长发育迟缓、出生低体重儿或出生后行为发育异常。化学物质通过胎盘屏障进入胎儿，对胎儿直接通产生毒性作用；或通过母体产生形成的毒性物质间接地对胎儿产生毒性作用。或使胎盘血管收缩，引起胎盘血流量减少；或对胎盘造成损伤，使胎盘出现组织病理学改变，影响胎儿血液循环及胎盘功能，从而影响胎儿生长发育；胎盘还可能对外源性化学物质进行代谢转换，生成对胎儿不利的活性代谢产物。第2周：胎盘与羊膜开始成形二、病原微生物孕期感染对优生的危害（对胎儿和母体影响）1、引起宫内感染的病原微生物（1）弓形虫感染人畜共患的寄生原虫病，多为非特异性与隐性感染，除少数有相应的临床表现可协助诊断外，围产期（指孕产妇产前、产时和产后一段时间，即指妊娠第28周至产后7天）常有赖于检测弓形虫抗体进行诊断。弓形虫感染造成的的宫内感染多侵害胎儿的神经系统。（2）风疹病毒感染先天性风疹或先天性风疹综合症，主要症状为耳聋和白内障。（3）巨细胞病毒感染CMV属于疱疹病毒群，是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒对中枢神经系统影响最多。（4）单纯疱疹病毒感染HSV-1主要引起皮肤、黏膜和器官感染，也可引起先天性和新生儿