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目录一、概述...................................................................................1二、阿达木单抗生物类似药临床试验路径............................2三、阿达木单抗生物类似药临床试验设计要点....................2（一）健康受试者药代动力学比对研究...........................3（二）临床有效性比对研究..............................................4（三）其他需要重点关注的问题......................................7（四）适应症外推..............................................................8四、小结...................................................................................9五、参考文献.........................................................................101一、概述阿达木单抗（Adalimumab）系在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子α（TumorNecrosisFactor,TNFα）单克隆抗体注射液，由AbbVieLtd研发上市，商品名为：修美乐（Humira）。阿达木单抗在美国和欧盟已获批多个适应症，2010年首次获准进口中国。在中国批准用于：①对改善病情抗风湿药(DMARDs)，包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者（RA）；②常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者（AS）；③需要进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者（Ps）。此外，在国内还陆续获批用于：④克罗恩病：用于充足皮质类固醇和/或免疫抑制治疗应答不充分、不耐受或禁忌的中重度活动性克罗恩病成年患者等[1]。阿达木单抗注射液原研产品的组合物/活性成份专利已分别于2016年和2018年在美国和欧盟到期[2]，制药企业已纷纷加入其生物类似药的研发。目前，国内外已有多个阿达木单抗生物类似药上市。本指导原则在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[3]（以下简称《指导原则》）基础上，结合阿达木单抗的特点，重点探讨当前普遍关注的临床研究策略和临床试验设计问题，以期为阿达木单抗生物类似药的临床研发提供参考。2本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。二、阿达木单抗生物类似药临床试验路径根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是通过系统的比对试验证明候选药与原研药的相似性为基础，支持其安全性、有效性和质量可控等方面与原研药的相似性。依据逐步递进的原则，分阶段进行药学、非临床、临床比对研究。进行阿达木单抗生物类似药临床研发的首要前提是已通过前期药学和非临床头对头试验证明候选药与原研药相似，在此基础上方可按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。原则上，药代动力学比对试验需要进行1项健康受试者单次给药药代动力学生物等效性研究，验证候选药与原研药PK特征的相似性。临床比对研究需选择原研药在国内已经获批适应症中至少一个人群，与原研药进行1项“头对头”比较的临床等效性研究以支持其注册上市。按此临床研发思路完成单个或多个适应症的临床比对研究可寻求外推其他适应症，同时应考虑其与原研药的整体相似性。三、阿达木单抗生物类似药临床试验设计要点3生物类似药临床比对研究设计应当以证明候选药与原研药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计。临床研究用原研参照药应符合《关于生物类似药临床研究用原研参照药进口有关事宜的公告》（2019年第44号）[4]。（一）健康受试者药代动力学比对研究试验设计：阿达木单抗半衰期较长（约2周）[1]，且具有潜在免疫原性等特征，建议参照一般生物等效性研究的设计，采用单次给药的随机、双盲、平行对照的试验设计评价其PK特征的生物等效性。研究人群：健康志愿者是较为理想的均质性受试人群，能更好的反映出候选药与原研药之间PK特征的一致性。剂量及给药途径：选择的给药剂量应能敏感地分辨候选药和原研药PK特征差异。根据国外阿达木单抗生物类似药PK比对研究经验，推荐与国外采用相同研究剂量，即：40mg/0.8mL或40mg/0.4mL，皮下注射。建议根据参照药说明书选择统一的注射部位。终点指标与界值：PK比对研究主要终点指标的选择是等效性评价的关键。根据口服固体制剂的相关指导原则[5]，AUC0-∞和Cmax是判断生物等效性的主要参数，因此推荐AUC0-∞和Cmax作为主要终点指标，AUC0-t、tmax、Vd和t1/2作为次要研究终点重点进行比较分析，等效性界值建议设定为80%-125%。4样本量：通常90%置信区间可接受的等效性判断界值为80%-125%，估算样本量时把握度至少取80%。还应结合原研药既往信息及药代参数变异情况综合考虑。（二）临床有效性比对研究临床比对研究适应症人群的选择应基于以下基本考虑：（1）患者的免疫能力，伴随用药（例如甾体类药物、甲氨蝶呤等），免疫的敏感性和患者人群的均质性；（2）有效性终点的敏感性，一般会优先选择“客观评估标准”，“持续性，可评价的终点”；（3）伴随治疗的一致性和稳定性；（4）被选择的适应症历史临床数据的充分性和变异性。相关生物类似药开发企业可就本指导原则以外人群的选择与药品审评中心沟通。试验设计：临床比对研究的目的是证明与原研药临床疗效的相似，推荐采用等效性设计，以进口原研药为对照，进行随机、双盲、平行对照试验。1.选择类风湿关节炎患者人群（RA）诊断标准：目前，ACR1987年修订的分类诊断标准和2010年ACR/EULAR分类诊断标准在临床上均有应用。考虑到2010年诊断标准中包括C反应蛋白和血沉等客观指标，且国外阿达木单抗生物类似药临床研究中也多采用2010年ACR/EULAR分类诊断标准，具有较好的灵敏度和特异度[6]，故推荐使用2010年ACR/EULAR分类诊断标准。5疾病活动度：（1）国外已上市阿达木生物类似药临床比对研究时，对患者疾病活动度的要求一般为：≥6个肿胀关节（基于66个关节计数）和≥6个压痛关节（基于68个关节计数）；血沉（ESR）≥28mm/hr或C反应蛋白（CRP）＞10mg/L。（2）考虑到国内临床诊疗实践变化和DAS28评分已广泛用于疾病活动度评估，疾病活动度评估满足DAS28≥3.2且CRP＞10mg/L的RA患者也可以作为阿达木生物类似药临床比对研究受试者。为保证研究人群的均质性，在1项研究中只能采用上述2种疾病活动度要求的1种。背景治疗：RA患者应满足连续接受甲氨蝶呤（MTX）治疗≥3个月且使用稳定剂量MTX（≥10mg/周）持续治疗不少于4周。给药方案/剂量：建议按原研药进口说明书中批准的给药方案和剂量给药，即：40mg/次，每两周一次皮下注射。治疗期间继续使用稳定剂量的MTX。主要终点指标：主要终点的选择应基于能证明候选药与原研药临床相似且能敏感甄别出两者临床疗效差异。国外已批准的阿达木单抗生物类似药在RA患者中进行的临床比对研究一般选择治疗趋于稳定的第24周ACR20应答率作为主要终点指标且用来确定相应等效性界值的数据来自于第24周ACR20应答率指标[7,8]。因此，推荐第24周的ACR20应答率作为主要终点指标。如采用第12周ACR20应答率作为6主要终点指标，应充分考虑该时间点ACR20应答率的变异度。等效性界值：目前国际上计算设定界值时对使用候选药组与原研药组研究终点的差值（RiskDifference，RD）或者比值（RiskRatio，RR）仍存在不同意见。国内外制药企业在进行RA患者人群的临床疗效比对研究设计时采用了不同的界值标准进行样本量估算。在阿达木单抗生物类似药的审评中，美国FDA和欧盟EMA接受基于RD的95%置信区间等效性界值，分别为±12%、±15%[7,8]。进一步分析全球临床研究数据和既往已获得的中国数据，建议RA适应症临床比对研究的等效性界值按RD的双侧95%置信区间设定为±15%。2.选择强直性脊柱炎患者人群（AS）诊断标准：近年来AS诊断标准多采用1984年修订的纽约标准。2009年ASAS专家组公布了新的中轴型脊柱关节炎的分类标准。考虑到1984年修订的纽约标准仍然是目前常用的诊断标准，且也是当前AS创新药临床试验中采用最多的诊断标准，故建议采用1984年修订的纽约标准。疾病活动度：根据阿达木单抗国外关键性研究和进口注册研究[9,10]，满足以下三项中的至少两项：BASDAI≥4cm、整体背痛（VAS）≥4cm和晨僵≥1小时。背景治疗：对至少1种非甾体抗炎药（NSAID）疗效不佳或不耐受。“疗效不佳”一般是指接受非甾体抗炎药连续72~4周规范治疗后。给药方案/剂量：建议按原研药进口说明书中批准的给药方案和剂量给药，即：40mg/次，每两周一次皮下注射。主要终点指标：阿达木单抗国外主要临床研究和进口注册研究的主要有效性终点指标均为第12周ASAS20的应答率[9,10]，且确定的等效性界值数据也是以第12周ASAS20的应答率为主要疗效指标。因此推荐采用第12周ASAS20的应答率为主要终点指标，并建议将第24周ASAS20的应答率作为次要终点指标。综合免疫原性考察需要和国内临床研发实践，可以接受以第24周ASAS20应答率作为主要终点指标，但同时应将第12周ASAS20应答率作为次要终点指标考察。等效性界值：经汇总阿达木单抗AS适应症人群国外关键性研究M03-607和进口注册临床研究M11-991临床疗效数据[9.10]，试验组与安慰剂组第12周ASAS20应答率差值为37.3%（95%CI：29.9%，44.6%），建议将ASAS20应答率的等效性界值按RD双侧的95%置信区间设定为±15%。（三）其他需要重点关注的问题1.安全性和免疫原性研究免疫原性研究应贯穿在生物大分子药物整个研发过程中。免疫原性主要通过检测抗药抗体（anti-drugsantibodies,ADA）和中和抗体（Nab）的发生率来评价。8免疫原性试验结果与检测方法的敏感性，特异性及药物耐受性高度相关，并且可能受以下几种因素的影响：血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。通常，临床免疫原性考察研究（包括ADA和Nab）与临床有效性比对研究在同一项临床试验中进行。推荐所有受试者均应进行免疫原性的考察，采样时间点设置应至少包括首次给药前，第4周或/和第12周，及末次给药后一个月，进而证实候选药在抗体阳性率、抗体滴度、抗体出现时间和中和抗体发生率等方面不高于原研药。同时，所涉及研究应证明生物类似药与原研药在免疫原性方面应不具有临床意义的差别。安全性考察在药代和有效性比对试验研究中均应进行考察，对不良反应发生的类型、严重性和频率等进行比较，尤其是特定的重点关注的不良反应。2.患者药代动力学研究通常，在进行患者临床比对研究时应同步开展多次给药PK研究，进而评估候选药与原研药在患者中的PK相似性趋势。PK采样点设置以能够较清晰地反映两者整体PK特征为原则。考虑到皮下注射给药的吸收过程，推荐患者多次给药的药代动力学研究在吸收到达稳态时进行采样，通过描述性统计，比较候选药和原研药之间药物暴露量（AUC0-tau、Ctrough,ss、Cmax）的相似性。（四）适应症外推9适应症外推（extrapolation）是指在生物类似药研发中批准一个没有与原研药进行直接临床比对研究的适应症[11]。如果在原研