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化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则黑龙江省药品检验所刘立群前言•无论是制药企业、研究机构还是医疗机构制剂，其药品的质量研究与质量标准制定都有一定的技术要求与原则，对其安全性、有效性和质量可控性的要求是一致的，研发的根本原则都应围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。•药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效目的•本讲义主要阐述质量研究的基本思路和方法，旨在指导注册申请人在研制药品时能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则以及质量标准的技术要求，对具体问题作具体分析，以保证研究的系统性、科学性；从而保证质量标准的合理、可行性以及对制剂的质量的可控性。•药物质量标准的建立主要包括以下过程：确定质量研究的内容、进行方法学研究、确定质量标准的项目及限度、制订及修订质量标准。以上过程密切相关，相互支持。药物制剂的剂型很多，中国药典2005年版收载的剂型共有24种——片剂、注射液、酊剂、栓剂、胶囊剂、软膏剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂、糖浆剂、气（粉）雾剂和喷雾剂，膜剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、洗剂、搽剂、凝胶剂、透皮贴剂。质量研究的内容•药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性。•在进行药物制剂质量研究时，应遵循中国药典收载的相应制剂通则规定及制剂特性要求。•药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工艺研究进行。质量研究的内容应结合不同剂型的质量要求确定。制剂的研究项目一般亦包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。制剂基本评价项目•片剂•性状、硬度、脆碎度、崩解时限、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量•胶囊剂•性状、内容物的流动性和堆密度、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量•颗粒剂•性状、粒度、流动性、溶出度或释放度、溶化性、干燥失重、有关物质、含量•注射剂•性状、溶液的颜色与澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原、刺激性等•滴眼剂•溶液型：性状、可见异物、pH值、渗透压、有关物质、含量•混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、pH值、有关物质、含量•软膏剂、乳膏剂、糊剂•性状、粒度（混悬型）、稠度或粘度、有关物质、含量•口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂•溶液型：性状、溶液的颜色、澄清度、pH值、有关物质、含量•混悬型：性状、沉降体积比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混悬剂）、有关物质、含量•乳剂型：性状、物理稳定性、有关物质、含量•贴剂•性状、剥脱力、粘附强度、透皮速率、释放度、含量均匀性、有关物质、含量•凝胶剂•性状、pH值、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量•栓剂•性状、融变时限、溶出度或释放度、有关物质、含量一、性状制剂的性状是考察样品的外形和颜色，片剂如为包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片子的形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等）也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内容物的颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体，但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液的颜色应根据药品颜色色号相应描述，以黄色标准比色液为基准，浅于1号稀释一倍的为“无色”，介于2号以下的为“几乎无色”，介于4号以下的为“微黄色”，介于6号以下的为“淡黄色”，介于8号以下的为“黄色”。二、鉴别制剂的鉴别通常采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰的方法进行鉴别。鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和HPLC法等。制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，除尽可能采用与原料药相同方法外，还应注意：1、制剂中均加有辅料，不宜用物理常数作为鉴别，也不宜直接采用红外光吸收光谱作为鉴别；因此，在必要时应增订能与其同类药或化学结构近似药物相区别的鉴别试验，以增强专属性。2、某些制剂的主药含量甚微必须采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便的方法，如液相色谱法，气相色谱法。3、由于制剂中共存药物（复方制剂）和辅料的干扰，应分离除去，常用的方法是用溶剂将主药提取后，除去溶剂，残留物质照原料药项下鉴别（包括IR法）。4、可采用与含量测定方法一致的最大吸收波长或与对照品相同的保留时间作为鉴别要求。5、对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。三、检查制剂除应符合各自“制剂通则”中的共性规定外，还应根据产品的特性、工艺及稳定性考察，增订其他检查项目，例如口服固体制剂（片剂、胶囊剂为主），应制订含量均匀度（小剂量）、溶出度、释放度、有关降解产物等检查，注射剂应制订pH值、颜色、有关降解产物，注射用粉针剂的干燥失重或水分、大输液的重金属与不溶性微粒等检查。•在黑龙江省医疗机构制剂（化学药品）质量标准的技术要求中强调：换发批准文号的品种达不到本技术要求的，应进行标准捉高；依据原医疗机构制剂规范（国家以及地方制剂规范）品种申报时，须对原质量标准进行必要的提高修订。第一项：崩解时限崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊或胶丸及肠溶制剂的品种。崩解时限检查时的记述应包括介质、崩解具体时间。崩解时限检查法片剂类型检查法时间限度普通片崩解时限15分钟内含片崩解时限30分钟内舌下片崩解时限5分钟内口腔贴片释放度应符合规定咀嚼片//分散片取2片，在20±℃的100ml水中振摇，3分钟内应全部崩解并通过2号筛泡腾片崩解时限5分钟内阴道片融变时限30分钟内阴道泡腾片同泡腾片5分钟内（发泡量也应符合规定）速释、缓释或控释片释放度（第一法）应符合规定肠溶片崩解时限或释放度（第二法）应符合规定结肠定位肠溶片崩解时限应符合规定第二项：溶出度指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定溶出介质中溶出的速率和程度。对于难溶性药物而言，虽然崩解度合格,却并不一定能保证药物快速而完全的溶解出来，也就不能保证具有可靠的疗效。因此，许多药物要进行溶出度检查，大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂质量，并已逐步取代了常用的崩解时限检查。溶出概况图药物制剂仪器溶出介质溶出取样时间溶解度速释制剂缓释、控释制剂迟释制剂篮法桨法其他方法不同pH的水溶液不同类型、不同量的表明活性剂不同种类、不同量的有机溶剂水溶液单点、两点或多点取样作溶出曲线中、美、英、日四国药典收录的溶出度测定法国别测定方法中国转篮法、桨法、小杯法桨碟法美国转篮法、桨法、流池法、往复筒法圆筒法、桨碟法往复架法英国、欧洲转篮法、桨法、桨碟法、流池法日本转篮法、桨法、流池法溶出度标准建立的一般性指导原则一.重点用于难溶性药物，一般指在水中微溶或不溶的药物；对易溶于水的药物，在质量研究中亦应考察其溶出度，但溶出度检查不一定订入质量标准。二.用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定品种以及治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂（包括易溶性药物），对后一种情况应控制两点溶出量（第1点不应溶出过多，如格列齐特片Ⅱ规定在60分钟与180分钟时的溶出量分别相应为不得多于标示量的50%和不得少于标示量的75%）。三．溶出方法的选择•第一法（转篮法）•第二法（桨法）•第三法（小杯法）•对于不同药物不同处方的口服固体制剂，在制订溶出度检查的方法时，应根据具体情况进行选择，目的是建立一种科学的溶出度评价方法，既保证溶出结果的准确、可靠，又对质量不同的制剂具有良好的区分能力，方法的选择一般可参照下列原则：•一.转篮法是各国药典收载的第一个溶出度试验方法，优点：对被测药物制剂来说具有一定固定位置以保证固/液界面的恒定缺点：释放液通过转篮中时，药物制剂固/液界面的流率不能保持恒定，且药物制剂中的胶体物或片剂碎片会在网眼上累积而产生阻塞现象。二.浆法优点：能使溶出液保持层流状态缺点：不能把药物制剂固定在一个适当的位置上，特别是对于那些比重小的药物制剂，悬浮制剂难控制。三.小杯法用于主药量小的品种。转速一般为每分钟25—100转，稳速误差不超过每分钟±1转，溶出介质为100—250ml。四.流室法：模拟人体的循环状态把制剂置于流动池中，对溶解低而剂量大的药物，使用转篮法和浆法存在饱和问题，可采用此法。目前，美国药典、英国药典均收载作为法定方法。方法选择的一般原则•a．对于非崩解型药物，宜采用转篮法。•b．对于崩解型药物,在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用桨法。•c．制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。•d．对漂浮于液面的制剂，，一般应选用转篮法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮。•e．小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品种。转速的选择•转速通常为50、75或100转／分。转篮法以不超过100转／分为宜；桨法以不超过75转／分为宜；小杯法以不超过50转/分为宜•均采用低速搅拌为宜溶出介质的选择•一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制其pH值在规定值的±0.05范围内；溶出介质应尽量采用水，0.1mol/L盐酸溶液或磷酸盐缓冲液（pH3–8），应临用新制并经脱气处理。但由于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出介质中，由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小，可加适量表面活性剂，如吐温-80，十二烷基硫酸钠（0.5％以下），或加适量有机溶剂，如异丙醇、乙醇等（通常浓度在5％以下），但应有文献根据依据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度作参考溶出量测定方法•溶出度测定中溶出量计算，一般尽量与含量测定方法一致；在制定方法时，应对对照溶液的制备方法进行验证，以保证其完全溶解。方法建立•溶出度测定方法的方法学研究，按中国药典2005年版附录的“药品质量标准分析方法验证”的要求，对在该测定条件下的线性范围、溶液的稳定性、回收率、精密度等进行考察。•范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。•溶出度范围应为限度的±20％；如规定限度范围，则应为下限的-20％至上限的+20％。•对于释放度，如规定限度范围，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为90～110％。通过上述研究，拟定溶出度方法，并应进行溶出均一性试验，即要求用同一批号样品，作一次试验（6杯6片）记录在规定时间间隔的溶出量数据列表作图，绘制时间t—累积溶出量的溶出曲线，以考察同批产品的溶出度的均一性，应注意在选择不同时间的溶出量测定时，应尽量选择能真实反映溶出曲线形状的时间点，即溶出曲线拐点前后几点，同时溶出量限度考察，应至少达到标示量的90%以上。对溶出数据进行统计学处理，要求每个时间点即片与片溶出量之间的RSD应控制在5%以下为宜。还应另取2批产品进行批间的溶出度重现性试验，应提供测定数据和溶出曲线（见表、图）应与国外制剂或对照制剂的溶出度进行对比试验。•综上所述，在进行溶出度研究时，不论主药是否易溶于水或是分散片，在工艺研究中均应对溶出情况进行考察，以便改进工艺，主药易溶于水的品种，如制剂工艺不改变溶解性能，其溶出度可暂不订入质量标准中。A片（批号990904）磷酸盐缓冲液（pH7.6）的溶出均一性数据取样2461015203040溶出度时间（%）（分）片数128.435.050.863.476.486.493.898.5229.436.851.464.676.988.695.497.7327.534.950.162.575.985.493.095.0426.734.048.764.874.685.193.794