儿童甲状腺癌诊疗规范(2021年版)

1附件7儿童甲状腺癌诊疗规范（2021年版）一、概述甲状腺癌（thyroidcancer）是一种起源于甲状腺滤泡上皮细胞或滤泡旁细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最为常见的恶性肿瘤。儿童甲状腺癌的发病率远低于成人。中国儿童及青少年甲状腺癌的年发病率约为0.44/10万，病死率约为0.02/10万。美国国立癌症研究所数据显示，儿童和青少年甲状腺癌年发病率为0.54/10万，且逐年上升。在性别上，青春期前男、女患病比例相似，青春期后男、女患病比例约为1:4。值得关注的是，儿童甲状腺结节恶性风险比例远高于成人，成人恶性率仅为5%～10%，而儿童恶性率可达22%～26%。儿童分化型甲状腺癌（differentiatedthyroidcancer，DTC）主要包括乳头状癌（papillarythyroidcarcinoma,PTC）及滤泡状癌（follicularthyroidcarcinoma,FTC）。其中甲状腺乳头状癌所占比例最高，在90%以上，而滤泡状癌并不常见。另外，甲状腺髓样癌（medullarythyroidcarcinoma,MTC）以及未分化癌（anaplasticthyroidcarcinoma,ATC）在儿童中更为罕见。儿童甲状腺癌在分子、病理和临床表现上都与成2人存在较大差异。儿童和青少年PTC存在多灶性、侵袭性强等特点，极易向甲状腺包膜外侵犯，直接累及喉返神经、气管、血管及食管等。并且，儿童甲状腺乳头状癌在诊断时存在淋巴结转移和远处转移的几率更高，可达40％～80％，远处转移最常累及肺，其次是骨骼和脑。与之相反，FTC主要表现为单灶性病变，其血行转移至肺组织及骨组织常见，而局部淋巴结转移较为少见。虽然存在肿瘤转移风险，但是经过规范化治疗后，分化型儿童甲状腺癌仍可能获得良好预后。二、适用范围本规范适用年龄范围为≤18岁，重点适用于14岁以下儿童甲状腺癌，青少年期患者可综合参考本诊疗规范和成人指南进行处理。三、诊断（一）病史及流行病学采集所有甲状腺结节患儿就诊时均应详细询问颈部放射线暴露史、碘摄入情况、甲状腺既往病史及家族遗传史。病史包括是否来自高碘或缺碘地区，有无甲状腺癌家族史，颈部放射线暴露史、因恶性血液病放射治疗史及是否存在自身免疫性甲状腺炎病史。需特别注意的是包含甲状腺结节及甲状腺癌表现的遗传综合征，如多发性内分泌肿瘤综合征（multipleendocrineneoplasia,MEN）、APC相关性息肉病、家族性肿瘤易感综合3征、Carney综合征、DICER1综合征、PTEN错构瘤肿瘤综合征和Werner综合征等患者均可发生甲状腺良恶性肿瘤。（二）临床表现1.症状：甲状腺肿瘤生长缓慢，绝大多数无特异性临床症状，最常见的首发症状为无痛性颈部肿块。临床就诊患儿多为他人发现，因此，监护人及医生对儿童颈前随吞咽移动的无疼痛性肿块要尤为关注。也有小部分以远处转移（主要肺转移）为唯一首发症状。其他表现包括吞咽困难、声音嘶哑、呼吸困难、甲状腺功能亢进等。MTC儿童通常表现为孤立性结节，或者是在有家族成员被诊断为MTC时偶然发现，MTC一般是MEN2A或MEN2B的表现。MEN2A可有MTC、嗜铬细胞瘤、原发性甲状旁腺功能亢进、皮肤淀粉样变性苔藓等表现；MEN2B也有MTC和嗜铬细胞瘤表现，但无甲状旁腺功能亢进症，且可能有马凡样体型、舌和结膜的黏膜神经瘤，以及角膜神经髓鞘化。2.体征：甲状腺癌体征主要为甲状腺肿大或结节，结节形状不规则、与周围组织粘连固定，并逐渐增大，质地硬，边界不清，初起可随吞咽运动上下移动，后期多不能移动。常伴有颈部淋巴结转移，可触诊颈部淋巴结肿大。侵犯喉返神经时可出现声带麻痹，当触及质硬甲状腺结节或肿大淋巴结及出现肿瘤压迫、侵袭表现时提示恶性可能性大。就诊的甲状腺结节患儿，需检查甲状腺情况、结节情况、淋巴结情况及声带活动情4况。（三）辅助检查1.实验室检查：甲状腺功能、甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）及甲状腺相关抗体检查应作为甲状腺结节术前常规检查，且建议以上项目同时检测作为初始临床状态及血清学指标基线评估。甲状腺功能检查，包括甲状腺激素T3、T4和促甲状腺激素（Thyrotropin,TSH），可反映甲状腺功能，但不能鉴别甲状腺结节的良恶性。甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulinantibody，TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroidperoxidaseantibodies，TPOAb）滴度升高提示甲状腺炎，不能排除恶性病变。髓样癌患者的降钙素水平常升高。降钙素＞100μg/L提示甲状腺髓样癌的可能，因此对于疑似甲状腺髓样癌患者应行常规血清降钙素检查。2.超声检查：所有甲状腺结节患儿均应行甲状腺超声检查。甲状腺超声是甲状腺结节诊断和术后随访的常用手段，是评估结节数量、大小、形态特征和有无淋巴结转移的首选影像检查。它可以指导甲状腺细针抽吸活检（fineneedleaspirationbiopsy,FNAB），提高穿刺精准性，监测甲状腺切除后术区情况和淋巴结，具有无创、可重复、低成本的优势，但对操作者经验依赖性较强。儿童DTC的超声特征与成人存在差异，高度怀疑恶性的重5要指标包括微钙化、边缘不规则及可疑的淋巴结，而成人特异性最高的超声特征为边缘不规则、微钙化及纵横比＞1。纵横比＞1在成人诊断中特异性高，在儿童中较少文献报道。儿童及青少年弥漫硬化型PTC所占比例远高于成人，可以表现为一侧叶或整个腺体弥漫性肿大，如发现微钙化及可疑颈部淋巴结，则高度提示PTC。若超声提示完全囊性、高回声、边缘规则及边缘血流结节，则良性病变可能大。可疑淋巴结特征包括淋巴结肿大、变圆、淋巴门消失、强回声、囊性变、微钙化及血流增加，其中微钙化、血流增加特异性最高，但敏感度均不高。需要指出的是，任何一个超声特征的敏感度都不足以评估甲状腺结节性质及判定转移性淋巴结。对于头颈部辐射暴露史的高危儿童、桥本甲状腺炎患儿、有甲状腺癌家族史者，推荐行甲状腺定期超声筛查。3.CT检查:对于甲状腺结节较大、声带麻痹、有巨大转移性淋巴结、考虑病灶侵犯气管或食管等周围结构的患者，CT检查可协助进行解剖学定位和优化手术方案。为不影响术后的131I显像检查和131I治疗，CT检查应尽量避免使用含碘造影剂。但因存在放射线暴露问题，儿童及青少年应慎行颈部CT检查，必要时可考虑用MRI替代。4.MRI检查：甲状腺癌MRI一般表现为等低T1等高T2信号，病变部分包膜不完整，呈延迟上升型强化模式，DWI多数6呈中等信号，儿童甲状腺癌可表现为单发结节型，多发结节型和弥漫型，以单发结节型多见。对于侵犯范围较大的甲状腺肿瘤，推荐增强MRI作为制定手术方案的辅助检查。一般不推荐MRI作为甲状腺结节的常规检查。其作用与CT类似，可以为局部侵犯较重或淋巴结转移较多病例提供术前影像学支持，缺点是与CT检查相比，其费用高及成像时间长。但因其无辐射，推荐增强MRI作为广泛局部侵犯及淋巴结转移患儿术前影像学评估方法。5.放射性核素扫描检查：在儿童及青少年患者中，核素显像一般用于甲亢合并甲状腺结节患者的检查，以及检测异位甲状腺，不作为甲状腺结节的常规检查方法。甲状腺核素显像适用于评估直径＞1cm的甲状腺结节。在甲状腺结节伴血清TSH水平降低时，甲状腺Na99mTcO4或131I核素显像可判断结节是否有自主摄取功能（“热结节”）。组织学评估发现在这些“热结节”中绝大部分为良性，但可有1%～5%的患者为PTC。结合儿童甲状腺结节中恶性比例可达20%，因此，需要对儿童的热结节慎重评估。6.细针抽吸活检：甲状腺细针抽吸活检（FNAB），应作为术前诊断甲状腺结节性质及可疑淋巴结的常规定性检测方法。对成人而言，FNAB适用于甲状腺功能正常或低下、结节最大径＞1cm和超声特征提示可疑的患者，美国甲状腺协会（American7ThyroidAssociation,ATA）制定相关指南时发现，该标准可能并不适合处于生长发育阶段的儿童，因其甲状腺体积小于成人。故ATA工作组确定需要FNAB的儿童甲状腺结节时应综合考虑超声特征和临床情况，而不是仅考虑结节大小。对于结节最大径＜1cm，但有多个证据提示恶性病变可能时或当存在危险因素，如引起头、颈、胸恶性病变的辐射暴露、甲状腺癌家族史、颈部可疑淋巴结时，仍推荐行FNAB。超声引导FNAB下可以显著增加穿刺活检的准确性。推荐进行FNAB的指征：①儿童及青少年甲状腺结节需根据结节大小、结合超声及临床特征综合评判；②鉴于儿童恶性结节的比例较高和再次获取样本的潜在困难，FNAB均应在超声引导下进行；③高功能结节若需手术治疗可不进行术前FNAB；④当FNAB结果提示为细胞学不确定状态，意义不明确的细胞非典型性病变或滤泡性病变时，不推荐重复FNAB，建议行甲状腺腺叶切除与峡部切除。甲状腺FNAB结果均建议按照Bethesda诊断系统报告（表1）。7.声带评估：术前应进行电子或纤维喉镜检查，评估双侧声带活动情况。若出现声带活动减弱甚至固定的征象，应高度怀疑肿瘤压迫或侵犯喉返神经，术前做好相应手术预案，并和患儿家长充分沟通，围手术期注意保持患儿呼吸道通畅，告知有术后气管切开或气管造瘘的风险。术中有损伤喉返神经风险8或术后出现声嘶表现，术后需记录、评估声带的运动情况。8.分子诊断：近年来，分子诊断在成人甲状腺癌的诊断中发挥了日益重要的作用。研究发现RAS、BRAF、RET、PAX8／PPARg、P53等基因突变或变异都与恶性病变相关。分子检测联合细胞学检测可以提高FNAB检查的敏感性和特异性。但是，并非所有的甲状腺癌都能检测到基因突变，阴性结果并不足以排除恶性。另外，由于儿童PTC分子病理学特征呈更高的基因重排率以及更低的原癌基因点突变率，且其突变谱及突变频率均异于成人，这些分子差异可能会影响分子检测在诊断儿童甲状腺癌中的实用性，因此分子诊断的有效性还未在儿童患者中得到充分验证，尚待更多的基础研究数据予以明确。四、甲状腺癌的分类和分期（一）甲状腺肿瘤的细胞病理学分类2017年世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）将甲状腺肿瘤按病理学分为上皮性肿瘤、非上皮性肿瘤和继发肿瘤三大类，并对甲状腺滤泡上皮细胞起源的高分化肿瘤进行了更新（表2）。（二）甲状腺癌分期目前多采用美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）的TNM分期。TNM分期系统在描述疾病侵犯，特别是淋巴结受累情况方面，对儿童甲状腺癌风9险分层有很大指导作用。不同于成人的是，在本分期系统中儿童甲状腺癌被分为Ⅰ期（无远处转移）或Ⅱ期（有远处转移）。然而，Ⅰ期包含多种情况：甲状腺微小癌、局限于甲状腺的孤立性病变、广泛的局部病变及伴有颈部淋巴结转移等。这些病变处理策略明显不同，需要进一步进行复发风险分层。美国癌症联合委员会推荐的甲状腺癌临床分期（表3）。（三）甲状腺癌危险度分层虽然儿童DTC累及范围一般较成人更广，但多数预后仍然较好。因此，需要确定哪些患者需要积极治疗，并在获益可能性较小的儿童中限制过度治疗。基于此，ATA指南将儿童PTC分为３个风险等级，该分层系统主要依据淋巴结转移及病灶局部侵犯程度，更侧重于识别患儿持续存在的淋巴结病变风险而非死亡风险。从该分层系统可看出颈侧区淋巴结转移对患儿复发风险影响较大（表4）。（四）动态风险评估2015年针对成人的ATA指南正式引入了动态风险评估系统以实时评估疾病的转归，风险评估强调是双风险评估既要评估复发风险又要评估长期内分泌治疗带来的相关并发症。随后多项研究表明该方案或可用于儿童DTC的疾病状态预测及疗效评价，调整后续随访及治疗方案。未来在整合更多的研究数据后指南或可纳入动态风险评估系统以更有效地指导儿童DTC的随10访及治疗。五、治疗儿童甲状腺肿瘤的诊治需由有经验的甲状腺外科专家、核医学专家、内分泌专家、病理学专家、影像科专家、小儿麻醉专家及护理团队等多个学科共同进行。需高度重视治疗过度或治疗不足所带来的危害。手术应该由具有丰富甲状腺手术经验的专科医师进行。（一