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1毒毒理理学学第第一一章章毒毒理理学学概概述述一、毒理学(Toxicology)毒理学：是研究物理、化学和生物因素，特别是化学因素对生物机体的损害作用及其机理的科学。环境毒理学:研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。由于环境污染物对人类之外其他生物种类包括动物、植物和微生物等的损害作用更加严重。环境毒理学研究已扩展到环境污染物对各种生物机体及其种群的损害作用规律及防治措施的范围。环境生态毒理学：应用毒理学的观点和方法，从环境生态学角度研究环境污染物对生态系统及其组成种群的影响规律的一门科学。环境生态毒理学是应用毒理学的观点和方法，从环境生态学角度研究环境污染物对生态系统及其组成种群影响规律的一门科学。是环境毒理学的一部分，也是环境生态学的分支学科。环境生态毒理学主要研究对象不是生物个体的变化，而是生物群体的改变；不仅研究环境化学物对某一种群的损害，而且研究环境化学物对生态系统的影响。毒物：进入生物机体的外源性物质，累积到一定程度后，可以达到干扰机体生理平衡，导致其组织、器官或生理过程受到不良影响的程度。外源性化学物(Xenobiotics):是一类“外来生物活性物质”，又可称为外来化学物，以区别于机体内代谢过程中形成的产物和中间产物——内源化学物。超过800万种，常用65725种。工、商业应用；化妆品；食品添加剂；农药；药品等。环境化学污染物通常简称为环境化学物,是由于人类的生产活动和生活活动人为地进入环境的化学物质，它们属于外源化学物的范畴。二、毒理学发展简史早在远古时代，人们对一些动植物的有毒作用就已有认识。1550BC已有文献记载。在16世纪，瑞士著名医生Paracelsus提出有毒物的剂量反应。“Everythingisapoison…itisonlythedosethatmakesitnotapoison”18世纪西班牙化学家和生理学家BonaventuraOrfila:现代毒理学的奠基人。---组织和体液中的毒物的化学分析鉴别---试验动物的系统应用毒理学在19世纪得到快速发展。2四、环境污染物(一)环境污染物的种类1．化学类：主要的有：重金属；有机染料；农用化学品；食品中毒素添加剂等；医用、日用污染物目前日益受到重视的环境类激素(内分秘干扰物)可分3类：外源性雌激素、外源性雄激素、拟甲状腺激素，特别是前者的作用更引起人们的关注。它可降低精子数，减少精液量，引发生殖发育异常．促发一些与激素有关的肿瘤如睾丸癌、乳腺癌等，从而引发环境雌性化，如多氧联苯、多环芳烃、二口恶英等。国际癌症研究所(IARC)到1995年为止，已出版了6O多卷专集，共评述了800多种化学物质，按其致癌程度，已确证人类致癌物或生产方式约有600种，如黄曲霉素、砷、石棉、联苯胺等。但当前人类所接触到的化学物质数以l0万计，而对其中绝太部分物质的致癌性仍缺乏了解。可见今后任务的艰巨性。2．物理类：主要有：滥用医源电离辐射x、υ射线，CT等等；环境电离辐射：如氡及其子体，建材中的放射性物质；环境中紫外线的强化；激光与电磁辐射场等。辐射作为环境诱变剂，可诱发畸胎效应，如日本原爆幸存者胎内(妊娠8～15周)受到照射，可发生严重智力障碍，IQ值下降、小头症等。这是由于受精卵至器官形成期对辐射敏感而发生畸形。辐射诱发癌症包括白血病和实体癌。辐射致癌研究的历史较久，1945年在日本原子弹爆炸后，对1O余万幸存者进行终生观察，发现最主要医学后果是癌症发生。3生物类：细菌、病毒等，以病毒为主，这些病毒诱发肿瘤亦为主要后果。现已发现有150泉种病毒可诱发肿瘤．肿瘤病毒中有DNA病毒、RNA病毒。肿瘤是环境因素、遗传因素和机能因素相互作用所致的多因素作用、多阶段发病和多基因参与的疾病。其中环境因素占肿瘤病因学中的85％以上我国人口死因中，城市中占首位，每年死亡人数160万，造成社会负担在200亿以上。(二)环境污染对机体作用的特点1、接触剂量小：剂量环境污染对人类造成的影响，大多数是小剂量长期暴露，污染面广，污染对健康的影响难以准确识别。2、长时间内反复接触甚至终生接触：既有急性效应(大量一次性摄入)，但多数为远后效应，其中以随机性效应中的致突、致癌为主，需要大人群、长时期的、通过流行病学的观察、分析才能确认，因此技术难度大。3、多种污染物同时作用于机体：存在相加、拮抗、协同等联合作用三、毒理学的分类按工作任务范围分：工作毒理学；环境毒理学；生态毒理学；法医毒理学；临床毒理学。按外源性化合物的类型分：食品毒理学；金属毒理学；药物毒理学；放射毒理学。按研究手段分：分子毒理学；细胞毒理学；组织毒理学；遗传毒理学；免疫毒理学。34、接触人群的易感性差异较大：接触的人群既有青少年、成年，又有老幼病弱(三)环境污染物与机体的交互作用人的疾病／健康状态在本质上是由环境暴露、个体遗传易感性、个体的衰老过程，通过复杂的相互作用而决定的。环境毒物对细胞及大分子的直接或间接作用和损害的信息，可通过信息传递通路传递给细胞基因组，后者通过编码各种功能蛋白对环境因子所造成的应激做出应答，以适应或代偿环境因素对细胞或机体不利影响，使细胞得以恢复。因这种适应是有限的，如负荷越过限度，细胞即会由代偿进入不正常失代偿状态，引起细胞损伤或死亡；另一途径，细胞也可做出错误应答，导致周期调控失常，异常增殖，永生化，产生肿瘤或导致细胞损伤坏死。五五、、环环境境毒毒理理学学的的研研究究对对象象、、任任务务和和内内容容研究对象：对各种生物特别是对人体产生危害的各种环境污染物，包括物理性、化学性及生物性污染物，其中以环境化学物为主要研究对象。环境污染物的种类繁多：物理性污染:电离辐射、电磁辐射及噪声污染等；生物性污染:细菌、病毒及生物毒素污染等;化学污染物:如工业化学品、农用化学品、日用化学品及染料等。研究内容和任务：(1)研究环境毒物与机体相互作用的一般规律:包括毒物接触机体后的吸收、分布、代谢转化、排泄等过程和毒作用机理，探求其对肌体健康损害的早期反应指标(即用最灵敏的探测手段，找出环境污染物作用于机体后最初出现的生物学变化，以便及早发现并设法排除)，预测其对健康的潜在危害，以便及早防治(2)研究环境毒物对机体影响的作用条件及其影响因素：除主要通过动物实验外，还应结台现场调查，以观察环境毒物在环境中的浓度、分布、变迁、侵入方式、接触时间以及其他作用条件对肌体反应的影响。(3)研究环境毒物及其转化产物的毒性和评定方法：主要包括各种毒性试验，测定其急性、蓄积性、亚急性、亚慢性、慢性毒性和“三致性”，及多种有毒物质共存时的联合毒性。从剂量—反应关系中得出对肌体作用的相对安全界限(最大无作用水平)，为制定环境卫生标准提供依据。作用和意义：1.环境有毒物的毒理学评价：毒性鉴定、危险度评估。2.在环境监测和人群健康影响研究中的应用3.在制定环境卫生基准中的应用环境因子信息传递通路细胞基因组编码功能蛋白：适应或代偿环境因素的不利影响错误应答：周期调控失常44.污染物处理®保护地球生物圈包括人类在内的各种生物的生存和持续发展环境毒理学在环境监测中的应用：目前，环境毒理学在环境监测中的应用．主要可分为以下两类：1直接用于现场检测，以评价环境污染状况有的国际组织推荐用紫露草四分体微核试验、紫露草雄蕊毛突变实验、蚕豆根尖细胞有丝分裂染色体畸变试验建立全球性的生物监测网以监测大气和水体的污染。这些方法经济、简便、快速、测试结果有效可靠，更重要的是可直接用于现场测试。国外现已分别或联合使用这些方法对机场、停车场、学校、田间、城市烟雾区、高速公路收费处、垃圾场、水库、水井及某些工作处的各种气态和液态污染物进行了监测。这些监测为环境污染状况提供了有说服力的科学依据，有的已引起管理部门的重视2环境样品的生物测试收集空气、水和固体废弃物等环境样品进行生物测试，以了解环境是否受污染。1986年，我国在北京、上海、天津、青岛等20个城市执行生物监测。至今，生物监测在我国各级环境监测站中尚未很好地开展，影响了环境监测的深入发展。比如现在死鱼污染纠纷较多，环保部门往往测定化学需氧量、溶解氧、重金属等项目，有时这些项目都不超标却造成了死鱼事故，数据不能直接说明事故原因，给纠纷的处理带来一定困难如果能够开展生物监测，进行鱼类毒性试验，找出某种毒物或工业废水对鱼类半致死浓度与安全浓度，则将给纠纷的处理提供更科学的依据。环境样品的生物测试方法很多．可以说现行毒理学的各种方法包括整体动物、体外培养细胞和器官等都可用于测试，测试的重点包括一般毒性、免疫毒性、“三致性”、生殖和发育毒性或其他特异器官的毒性等。目前多采用遗传毒理学方法进行测试。报道最多的有Ames试验、人体外周血淋巴细胞SCE和染色体畸变分析、小鼠骨髓微核试验和染色体畸变分析、果蝇伴性隐性致死试验等。我国不少地区都对水源水和饮用水的致突变性进行了监测和研究。如上海市“饮水与健康”协作组发现黄浦江中有机物含量达700种。由于水中有机物常以混合方式联合作用于人体．而致癌物与致突变物之间存在高度相关性．故可通过监测水中混合有机物致突变性来评价其致癌危险性。六、环境毒理学的研究方法试验材料：根据研究目的可选用植物、微生物、非哺乳类动物及哺乳类动物。环境生态毒理学研究上主要对植物和非哺乳类动物群体进行研究，在环境生态毒理学上常常选用水溞做毒性试验，也常常将收集到的毒理学资料通过数学和计算机科学的方法编制生态毒理模型，以预测未来的生态毒理学现象。在研究环境污染物对动物，尤其是对人体的生物学作用时，常以哺乳类动物为主要研究材料进行体内研究和体外实验。研究方法:1.体内实验法：多在整体动物进行，也称整体动物实验。按人体可能接触的剂量和途径使实验动物在一定时间内接触环境污染物，然后观察动物出现的形态和功能的变化。整体动物实验不仅可以反映环境污染物的综合生物学效应，而且可以反映在动物整体状态下环境污染物的各种生物学效应。实验动物（laboratoryanimal）：指经人工培育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。一般的实验动物有:狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、仓鼠。5实验动物的毒理学实验资料外推到人群接触的安全性时的不确定性1实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别2高剂量向低剂量外推的不确定性3小数量实验动物到大量人群外推的不确定性4成年健康动物向年老体弱及患病个体外推的不确定性描述毒理学试验的基本原则1化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。基本假设①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程与体重(或体表面积)相关。2实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。3成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物和人可能的暴露途径基本一致。按照染毒时间的长短可分为：急性毒性试验(acutetoxicity)，一次或24小时；亚急性毒性试验(subacutetoxicity)，15-30天；亚慢性毒性试验(subchronictoxicity)，1-3个月；慢性毒性试验(chronictoxicity)，6个月-2年，低剂量反复染毒按照实验目的的不同可分为：繁殖实验、蓄积实验、代谢实验及“三致实验”（即致癌变、致畸变和致突变实验）。2.体外试验：植物、微生物、动物体外试验（器官、组织、细胞、亚细胞、分子水平试验）；可利用器官灌流技术，将受试化学物经过血管流经特定的脏器，观察环境污染物在脏器内的代谢转化和毒性作用。也可以将某种脏器从体内取出再制成原代游离细胞，进行环境污染物对细胞毒性作用的研究。还可以利用经过在体外多次传代的细胞株，例如HeLa细胞、CHO细胞、V79细胞等对外来化学物进行一般毒性和特殊毒性研究。采用离心技术，可将细胞器或组分，例如内质网、线粒体等分离纯化，研究环境污染物对这些亚细胞组分的毒性作用。3.调查研究：以已有试验结果、已有知识为基础，采用医学流行病学的调查方法•近代环境毒理学还将生物化学和分子生物学的最新技术引用到实验研究中；将有关酶、核酸、蛋白质的理