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环境测试与监控－HVAC验证方法解读上海市食品药品监督管理局上海市食品药品监督管理局上海市食品药品包装材料测试所上海市食品药品包装材料测试所地址：上海浦东张衡路地址：上海浦东张衡路15001500号“上海市检测中心”内号“上海市检测中心”内电话：电话：021021－－5079823550798235手机：手机：1391658294613916582946MailMail：：xuminfeng@shpmcc.comxuminfeng@shpmcc.com徐敏凤n《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》GB/T16292~16294（2010）修订方n《无菌医疗器具质量管理规范》YY0033—2000（2000）n《直接接触药品的包装材料和容器生产洁净室（区）要求》2011-8-262n《直接接触药品的包装材料和容器生产洁净室（区）要求》n《药品包装材料生产洁净室（区）的测试方法》（2004）nISPE会员nISOTC会员nPDA会员上海市食品药品包装材料测试所日常“无菌保证”无菌生产线D/MQA/QC厂房设施D/M流程•人流•物流•布局人员空调净化系统/公用系统2011-8-263Shanghaitraining4/8/20103D=设计M=维护日常“无菌保证”无菌生产时需要介质灌装试验偏差处理/环境趋势控制消毒程序／操作QA/QC统/公用系统GMP98版（HVAC系统的测试参数）n换气次数n温度和相对湿度n压差悬浮粒子（洁净度）2011-8-264n悬浮粒子（洁净度）n浮游菌n沉降菌n照度GMP在HVAC测试和监控上的变化n空调净化系统必须通过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）n保持压力梯度n在线监控n动态“符合”2011-8-265n报警限度和纠偏限度n测试参数的变更n基于风险的评价原则n再验证周期等GMP在HVAC测试和监控上的变化n增加了“变更控制”第4节、“偏差处理”第5节，“纠正和预防措施”第6节2010GMP-附录\药品生产质量管理规范2010修订.docn分级与欧盟相同－2010GMP-附录\无菌药品附2011-8-266n分级与欧盟相同－2010GMP-附录\无菌药品附录.doc；n在线监控（粒子/压差/微生物-“动态”更重要等n动态“符合”－附录1第8条，第9条，第10条2010GMP-附录\无菌药品附录.docGMP在HVAC测试和监控上的变化n隔离操作技术-附录1第四章第14条2010GMP-附录\无菌药品附录.docn洁净服的穿着规范更明细，与欧盟基本相同-附录1第四章第23，24，26条、27条2011-8-267附录1第四章第23，24，26条、27条2010GMP-附录\无菌药品附录.docn微生物监控第11条n报警限度和纠偏限度－第12条n再验证周期等CGMP附录1－无菌药品－2010n无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：nA级n高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用层流操作台/罩来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。2011-8-268速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。n在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。nB级n指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。nC级和D级n指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区。CGMP（附录1)尘粒最大允许数/m3静态(b)动态(b)级别≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μm2011-8-269A352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000不作规定不作规定无菌生产区布局示例2011-8-2610压力梯度示例2011-8-2611关于换气次数-设计n6～20次/h（GradeD）n20～40次/h（GradeC）n40～60次/h（GradeB）气流流速和气流流型一样重要2011-8-2612n气流流速和气流流型一样重要ISPEHVAC设计原则（2009）生产流程图2011-8-2613无菌试验室无菌试验室n无菌实验室必须能提供与生产区域相同或更好的无菌保证能力n实验室控制（环境监测）必须和生产环境监测一样严2011-8-2614Shanghaitraining4/8/201014格，以保证维持无菌条件并能提供关键的检验不合格的调查信息n使用隔离器进行无菌检查可使了假阳性结果的几率减至最沙检验人员n无菌检查人员的资质应有记录微粒控制的设计与监测n要达到动态条件下10,000级必须设计和测试“静态条件”标准在一个更好的水平，使得房间在运行状态下环境条件可以适当下降。n设计师应设计一个“静态”数据条件，并计算“动态”条件下产生粒子数抵消值。通常10，000级的动态环境要求设计的对应“静态”环境要求为100级。随后通过测量模拟操作期间粒子含量确认和证明设计数据，这是工艺/设备确认的组成部分。无菌区域的持续环境监控数据应与工艺/设备（如灌装线）确认期间获得的操作2011-8-2615续环境监控数据应与工艺/设备（如灌装线）确认期间获得的操作数据做比较。n当生产停止，人员离开现场，洁净室开始“复原”－会变得更干净，即从“动态”变为“静态”。理论上，洁净室会恢复到和供应气流相同的洁净等级。迅速统一的恢复是不可能的，因为可能会有脏空气残留。“恢复”时间呈指数性，因而达到终点可能需要花很长时间。n一个特定洁净室的“恢复”时间是系统整体性能的很好指导值。如定期测量，在时间周期内的任何重大变化都可能是一个潜在问题的迹象。关键参数n产品具体参数n环境条件n（悬浮粒子和微生物）n关键区可接受的单向气流模式和流速2011-8-2616n关键区可接受的单向气流模式和流速n无菌室内保护关键操作的气流模式n温度n湿度n确保免受低等级环境污染的压差n洁净区换气次数关键点（参考）n“灌装点”n无菌西林瓶/盖子进入无菌加工区的地方n无菌加工区内打开产品容器的地方n与产品容器相联的地方n无菌生产区内灭菌容器/密封装置和机器接触面2011-8-2617n无菌生产区内灭菌容器/密封装置和机器接触面n无菌生产区内灭菌容器/密封装置和机器接触面在热力灭菌后冷却的时候n任何灭菌过滤器连接，打开或组装n容器/密封装置和机器接触面已清洗完毕等待灭菌后进入无菌生产区（应设定该步骤的间隔时间限制）n组装已灭菌设备时人员Personneln只有通过穿衣验证和相关质量要求的人员才能进入无菌灌装区域n无菌衣应该覆盖所有的皮肤和毛发（面罩，兜篷，手套，洁2011-8-2618毛发（面罩，兜篷，手套，洁净房穿的靴子）好的无菌操作实例n接触无菌物料时只能用无菌的工具（例如：镊子）n动作缓慢，从容不迫n保持良好的穿衣规范2011-8-2619n操作人员周围的气流应保持畅通无阻n保持良好的生产操作规范，讲话时应远离产品，以免产品受到污染n测试和监控应同样满足好的无菌操作实例2011-8-2620n测试和监控应同样满足洁净室的测试n新旧药品GMP测试项目对照表.docn在洁净室（区）内，所需工作人员应满足最小数量，同时，洁净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控。这在满足测试条件时尤其重要；n不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆；洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作的空2011-8-2621n洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作的空气洁净度等级要求相适应n所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和基本微生物知识n洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责nyiqi.ppt测试与监控n应该通过粒子计数器确定无菌生产区中空气的级别，而且必须正对气流以及在潜在的无菌产品和容器所暴露和最容易污染的区域来测量。每个批次都应该有周期性的监测，提供最全面的数据。n严格（GradeA）区域的空气监视应该不产生微生物污染。在环境中出现的污染应该引起足够的重视。采2011-8-2622污染。在环境中出现的污染应该引起足够的重视。采样管的长度应特别注意。应使用取样管短的便携式粒子监测仪，因为在取样管长的远程取样系统中≥0.5µm的空气悬浮粒子下降速度相对较快。在单向气流系统中应使用等动力取样头讲稿照片\biofilm.wmvn在A级洁净区，每个取样位置的最小取样体积应为1m3。测试与监控n欧盟CGMP：应该设立敏感的监测系统从而很快的监测危害环境的换气异常。操作条件的应该保证达到质量级别在达到生产级别之前。例如，压差的监控应该包括快速探测低压的出现，以防止非洁净区的空气进入洁净区。nEN/ISO14644－1方法论根据粒子最大粒径的洁净室2011-8-2623nEN/ISO14644－1方法论根据粒子最大粒径的洁净室限制和获得数据的评估方法，规定了最少取样点数量和最低取样量。n欧盟CGMP：可以在正常操作，模拟操作或者培养基灌封期间证明“动态”等级，并要求最差情况模拟。ENISO14644－2提供了有关试验信息证明持续符合规定的洁净等级。测试与监控nFDA的CGMP：应在动态条件下日常监控洁净室和洁净空气装置，监控位置应以一个正规的风险分析研究以及洁净室和/或洁净空气装置等级分类的结果为基础。n应对A级区域中关键工艺操作的整个过程进行粒子监控；nA级区域粒子监控频率和取样量的大小设定应使得所有干涉情况，瞬间情况和任何系统变坏情况都能发现，且如果超过警戒限启动2011-8-2624瞬间情况和任何系统变坏情况都能发现，且如果超过警戒限启动报警。n建议B级区域也使用类似的系统，但取样频率可以降低。粒子监控系统的重要性应由相邻A级和B级区域隔离的有效性决定。B级区域粒子监控频率和取样量的大小设定应使得污染程度变化和任何系统变坏都能被发现，且如果超过警戒限启动报警。监控程序MonitoringProgramn操作者Operatorsq每天/每批对操作员的手套表面进行取样q对无菌衣进行取样，例如：手臂，肩膀，面罩q每年进行穿衣验证2011-8-2625q每年进行穿衣验证n空气Airq每批进行在线空气监控和平板取样层流罩下无菌操作时连监控程序MonitoringProgram2011-8-2626层流罩下无菌操作时连续监控n设备表面，墙，地板q每天（100级）或每周（10，000级）进行平板或棉签取样设定标准和趋势图监控程序MonitoringProgram2011-8-2627n设定标准和趋势图隔离系统的环境控制n隔离系统的环境为100级n环境监控计划类似于洁净室的监控计划。必须特别注意取样仪器的无菌质量以避免样品被污染。首选非侵入式取样方法，如使用位于隔离系统外部的设备冲击取样，或使用设备暴露在与隔断－隔离系统相同的灭菌物质中。反过来，微生物试验仪器必须做微生物生2011-8-2628菌物质中。反过来，微生物试验仪器必须做微生物生长促进验证。另外擦拭取样和接触盘也可以提供有用数据。n物料和液体从隔离系统进出的传输对隔离系统的无菌性和其周围环境是一个极大的挑战。n另外，应考虑护手的特殊要求，特别是因为一些操作员会使用相同的手套，这样对手套系统的卫生是一个挑战。悬浮粒子报警限度示例（ISPE）n悬浮粒子监控系统可以被用来几乎持续测量洁净室内多个点的非活性粒子浓度。但是洁净室内这样的粒子监控不能替代使用便携式仪器定期测试房间的必要性，在评估一个固定粒子监控系统时要考虑的一些主要点如下：n动态条件下相对小数量取样点取得数据和静态条件下2011-8-2629n动态条件下相对小数量取样点取得数据和静态条件下从大量取样点获得数据之间的相互关系n确定房间的“最差”点并将其与房间整体条件联系在一起n确定适当的取样频率n潜在大量数据的管理和分析来确认问题所在n报警限度的确