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第九章环境内分泌干扰物的环境毒理学➣20世纪30年代，羟基联苯化合物具有雌激素样活性➣之后发现，DDT也有雌激素样活性➣1962年，《寂静的春天》：农药可引起内分泌紊乱➣20世纪80年代以后，世界各地都观察到野生生物的生殖发育异常➣越来越多的研究证实，许多环境化学污染物对生物体的内分泌功能有干扰作用➣1996年3月，《OurStolenFuture》出版➣1998年3月，IPCS/OECD专家委员会定义环境内分泌干扰物（EEDs）➣2001年联合国环境规划署提出首批控制12种持久性有机污染物（POPs）：DDT、多氯联苯、六氯苯、多氯二噁英、多氯呋喃、艾氏剂、狄氏剂、异狄氏剂、灭蚁灵、氯丹、毒杀芬、七氯第一节环境内分泌干扰物的种类和来源一.环境内分泌干扰物的概念内分泌系统：调节控制生殖、生长、发育、代谢、生理稳定等作用激素内分泌腺血液靶器官与靶细胞受体结合效应血液内激素浓度：10-9～10-12环境内分泌干扰物（P.172）：也称环境激素，指由于人类的生产和生活活动而释放到周围环境中的，对人和动物体内正常的激素功能施加影响，从而影响内分泌系统的化学物质。➣干扰体内天然激素的合成、分泌、运输、结合、作用、代谢或消除拟天然激素抗天然激素➣对人类健康的影响：女性乳腺癌和子宫内膜异常增生男性前列腺癌及睾丸癌不正常的性发育降低男性生殖力脑下垂体及甲状腺功能改变免疫力抑制神经行为作用……➣对野生生物的影响：鱼类、鸟类甲状腺功能和发育不正常贝、鱼、鸟类和哺乳动物的生殖力下降鱼、鸟和爬行类的孵化率降低鱼、鸟、爬行类和哺乳动物的去雄性化和雌性化软体动物、鱼类和鸟类的去雌性化和雄性化后代存活力降低鸟类和海洋哺乳动物的免疫力和行为的改变……二.环境内分泌干扰物的分类天然人和动物雌激素：雌二醇、雌酮和雌三醇植物雌激素：异黄酮、香豆雌酚、拟雌内酯、芒柄花黄素等真菌雌激素：如玉米赤霉烯酮等人工合成药物：己烯雌酚促进家畜生长的激素环境化学物：农药、树脂原料、绝缘油、界面活性剂等生产和生活活动产生：二噁英类化合物农药：除草剂、杀真菌剂、杀虫剂、杀线虫剂等工业化合物：重金属、树脂原料、药物、绝缘油、界面活性剂等植物雌激素：拟雌内酯、芒柄花黄素等三.环境内分泌干扰物的来源➣垃圾焚烧、汽车尾气、烹调油烟➣农药、化肥的大量使用➣工业固体废弃物和生活垃圾堆放、填埋中的淋溶、渗滤➣有机废水的排放➣……我国每年施用农药50～60万t，其中80%左右直接进入环境第二节二噁英类一.二噁英的理化性质氯代二苯并二噁英（PCDDs）75种氯代二苯并呋喃（PCDFs）135种➣二噁英类：210种➣化学性质稳定、挥发性低、极难溶于水、易溶于有机溶剂➣不易热解（700℃以上）、不易光解➣不易被微生物降解四氯二噁英（TCDD）在土壤中半减期：12年➣在生物体内不易被代谢鱼体内二噁英可达环境中的10万倍在人体脂肪组织的半减期：2.9～9.7年二.二噁英的产生与排放产生条件：前体物质（含苯环与氯的物质）高温（250～400℃）、强碱状态、紫外线暴露、自由基物质存在等1.特殊化合物的制造制造多氯联苯、氯酚类、氯苯类、氯苯氧基醋酸类除草剂（如2,4-D、2,4,5-T）的过程2.造纸及纸浆工程植物组织氯化漂白氯酚高温氧化二噁英3.燃烧焚化炉、香烟、食物烧烤、塑胶、多氯联苯、煤、汽柴油、木柴（防腐处理的木材）等燃烧4.金属冶炼金属矿提炼、废金属回收、炼钢等5.生物与光化学合成氯酚类堆肥、废水处理产生的污泥、紫外线二噁英➣环境中的二噁英：90%来源于城市和工业垃圾焚烧➣垃圾焚烧过程中二噁英形成机理：①氯乙烯等含氯塑料燃烧后形成氯苯，氯苯成为二噁英合成的前体②其他含氯、含碳物质（如纸张、木制品、食物残渣等）经铜、钴等金属离子的催化作用不经氯苯而生成二噁英三.二噁英毒性当量（TEQ）以毒性最强的2,3,7,8-TCDD为比较基准等效毒性系数（TEF）（≤1）TEQ=∑（TEFi×i异构物之浓度）➣二噁英毒性当量概念包含两个基本假设：不同异构体的毒性具有相加性不同异构体具有相同的毒作用机理四.二噁英的毒理学特点1.二噁英的人体暴露与含量➣消化道摄入是二噁英暴露主要途径，占90%以上➣垃圾焚烧从业人员血液中二噁英含量为806pgTEQ/L，是正常人群的40倍左右➣来自鱼贝类、肉蛋类和奶制品的二噁英占食物摄入量的78.l%～91.1%➣美国大湖流域监测结果：25%的鱼体内检出2,3,7,8-TCDD（0.5～2pg/g）10%的鱼体内2,3,7,8-TCDD含量超过5pg/g，最高达85pg/g➣工业化国家民众二噁英体内负荷：2～6ngTEQ/kg体重（10～30pgTEQ/g脂肪）➣累积在人体内的以六、七及八氯的二噁英（不包括呋喃）为主➣母乳喂养的婴幼儿单位体重二噁英摄入量明显高于成人，平均为60pgTEQ/kg·d。2.二噁英的体内代谢过程吸收呼吸道吸收率80%以上消化道：主要途径皮肤在血液中与脂肪结合分布：肝脏、脂肪（主要场所）代谢非常缓慢排泄主要随胆汁从肠道排泄极少量经肾脏随尿排泄乳汁（较显著的排泄途径）3.二噁英的毒性作用（1）二嗯英的一般毒性靶器官：皮肤和肝脏➣皮肤氯痤疮过度角化、色素沉着与多毛症➣引起实验动物肝实质细胞的增生、肥大肝脏肿大肝脏变性、坏死及肝功能异常➣引起实验动物卟啉合成异常，尿中粪卟啉和尿卟啉增加➣急性中毒症状：染毒几天内出现严重的体重丢失，伴有肌肉和脂肪组织的急剧减少（废物综合征）➣慢性毒性症状：动物血中甲状腺素（T4）降低，垂体甲状腺刺激激素（TSH）分泌增多，甲状腺滤泡细胞肥大和增生，最终出现甲状腺肿瘤➣豚鼠对二噁英的毒性最为敏感，LD50是叙利亚地鼠的1/5000（2）二噁英的生殖发育毒性➣损害雌性动物的卵巢功能，抑制雌激素的作用动物不孕、胎仔数减少、流产等➣孕鼠以毒性剂量以下的二噁英染毒：胎鼠产生腭裂、肾盂积水、胸腺和脾脏萎缩、皮下水肿以及生长迟缓等雄性仔鼠前列腺变小，精细胞减少、成熟精子退化等➣生产中接触2,3,7,8-TCDD的男性工人血清睾酮降低，促卵泡素和黄体激素增加二噁英可能有抗雄激素和雌性化作用➣一些学者认为，近年在世界各地观察到的男性精子数量和质量的降低与环境内分泌污染物暴露有关（3）二噁英的致癌性➣二噁英在绝大多数体内和体外致突变试验中呈现阴性➣2,3,7,8-TCDD可在实验动物多个部位诱发肿瘤很强的促癌作用➣在一些人类中毒事件中，二噁英被认为与致癌率增加有关➣1997年国际癌症研究机构（IARC）将2,3,7,8-TCDD定为明确的人类致癌物（4）二噁英的免疫毒性➣引起实验动物胸腺萎缩胸腺皮质中淋巴细胞减少对于正在发育的婴幼儿的免疫毒性更强➣2,3,7,8-TCDD染毒导致动物对微生物感染的抵抗力显著降低➣影响白血球的成熟和分化4.二噁英的毒作用机理➣与芳香烃受体的结合芳香烃受体：存在于较高等动物细胞质中，类似于激素受体的结合蛋白。二噁英芳香烃受体复合物DNA特定基因毒性类二噁英物质：多溴二噁英与呋喃、部分多氯联苯类、偶氮联苯类、多环芳烃类等五.二噁英对野生动物的影响1970年，北美五大湖区出现野生动物异常现象：➣黑脊鸥、秃鹰、鸬鹚、燕鸥、夜鹭等鸟类产生幼鸡水肿，鸥蛋无法孵化或产出畸形后代等➣黑脊鸥鸟蛋中检出含TCDD489～1996ng/kg➣该水域鱼类如鳟和鲑等，产生鱼卵水肿、孵化率与存活率降低➣鱼类体内检出二噁英第三节多氯联苯一.多氯联苯的理化性质209种异构体共面式多氯联苯（68种）➣耐热性和绝缘性良好，化学性质稳定，不溶于水，易溶于有机溶剂和脂肪，燃烧后会产生HCl和二噁英二.多氯联苯的使用与排放用途电容器及变压器的绝缘油（用量最多）无碳影印纸与塑胶的添加剂其他用途全世界产量（不含前苏联）：约150万t（26000t/a）1980～1984年：16000t/a1984～1989年：10000t/a多氯联苯使用时期：➣全世界每年有2500t流失于环境80%通过燃烧含PCBs的纸张、塑胶物质、润滑油及涂漆等而释放20%以泄漏或大气蒸散方式进入环境超过95%排放至陆地➣主要蓄积库：土壤和底泥目前较重要的排放源：➣处理含多氯联苯废弃物的焚化炉、废弃物填埋场、废水处理厂污泥等➣热解、水泥生产、化学去氯、萃取、生物还原等过程➣二噁英的一些产生源➣多氯联苯在底泥中的半减期：9.5年➣含氯数为5～7的多氯联苯具有较佳的生物可利用性和较长的体内停留时间三.多氯联苯的毒理学特点1.多氯联苯的人类暴露与体内含量进入人体主要途径：食物摄取➣工业国家民众二噁英暴露量：1.3pgTEQ/kg·d（不含共面式多氯联苯）➣英国人二噁英类每日平均暴露剂量：2.4pgTEQ/kg（含共面式PCBs约0.9pgTEQ/kg）➣工业化国家民众每日总PCBs剂量：5～100µg➣格陵兰人体内PCBs浓度高于加拿大人15～18倍➣共面式多氯联苯在血液中的含量：德国：9.1pgTEQ/g脂肪西班牙：7.03pgTEQ/g脂肪日本和韩国：l5pgTEQ/g脂肪美国：6.6pgTEQ/g脂肪2.多氯联苯的体内代谢过程吸收呼吸道消化道：主要途径，吸收最多皮肤分布：肝脏、脂肪、皮肤、乳汁等代谢：代谢速率随氯原子的增加而降低排泄主要随胆汁从肠道排泄（羟基代谢物、含酚代谢物）少量经肾脏随尿排泄和随乳汁排泄3.多氯联苯毒作用及其机理➣含有4～6个氯的PCBs毒性较强➣急性毒性：大鼠口服LD502000～19000mg/kg靶器官：肝脏、皮肤、免疫系统、生殖系统、消化道、甲状腺等➣慢性毒性：神经毒害、免疫力降低、肝毒害、致癌性、发育毒性、致畸性、皮肤毒性、生殖毒害等对幼体的神经毒害：运动神经发展迟缓、反射不佳、神经行为改变、注意力不集中、理解力与记忆力降低、IQ降低、认知障碍等➣生殖毒性：改变月经周期、增加流产率、受孕力降低、后代体重减轻、影响后代精子品质等猴子与貂对PCBs的生殖毒性最为敏感➣致癌性：靶器官：肝脏、胆管、胆囊等国际癌症研究机构IARC和美国环保局USEPA都将部分多氯联苯异构体归类为疑似人类致癌物➣弱遗传毒性➣微弱类雌激素与抗雌激素作用➣类二噁英多氯联苯毒作用机理：与芳香烃受体结合启动DNA上特定基因➣其他毒作用机理：降低脑细胞中多巴胺含量、影响多巴胺代谢、影响脑细胞钙离子调节等四.多氯联苯对野生生物的影响➣急性毒性：不同水生生物LC501～10000µg/L共面式异构体毒性较强➣慢性毒性：鱼类降低幼体存活率或孵化率、降低生殖力、增加感染几率、肝毒性、代谢酶的诱导、神经行为改变、内分泌与免疫系统受损等➣一般幼鱼期或鱼卵期对多氯联苯最为敏感➣鸟类急性口服LD50604～6000mg/kg（饲料）➣貂是陆地哺乳动物中对多氯联苯最敏感的