放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则

放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则2020年10月目录一、概述...................................................................................1二、总体考虑...........................................................................2（一）安全性方面..............................................................2（二）有效性方面..............................................................3（三）影像学方面..............................................................3三、临床试验的考虑...............................................................3（一）Ⅰ期临床试验..........................................................3（二）II期临床试验..........................................................8（三）III期临床试验.......................................................11四、参考文献.........................................................................211一、概述放射性体内诊断药物（diagnosticradiopharmaceuticals）（以下简称放诊药物）是用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，进行疾病诊断的一类体内放射性药物，可用于体检筛查、疾病诊断、器官结构/功能评估和患者管理。放射性药物一般由两部分组成：放射性核素和与放射性核素结合、将放射性核素递送至体内特定部位的非放射性成分（配体或载体）。放射性核素通常物理半衰期较短，可直接或间接地（通过正电子湮灭辐射）发射能量足以穿透人体组织的放射性衰变光子并在体外通过专用探测设备检测到信号。配体或载体通常为有机分子，例如碳水化合物、酯类、核酸、肽、抗体等。配体或载体的化学和生物学性质决定其体内的生物学分布。多数情况下，放诊药物与特定的临床设备联合使用，在适当的用法用量及设备工作参数条件下提供诊断信息。在非特别说明的情况下，本指导原则中“放诊药物”总体指代包括特定药物和所需设备及其工作参数等组合而成的诊断技术。随着分子生物学、病理生理学和药学等各学科的发展，放诊药物的研发进入快速发展阶段，为促进我国放诊药物的临床研发，特制订本指导原则。本指导原则适用于在单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射断层扫描（PET）等核医学检查中使用的放诊药物，主要针对放诊药物与非放射性治疗药物在2临床研发中不同的关注点进行说明。同时具有诊断和治疗作用的放射性药物，对治疗作用的评价应遵循相应适应症的技术要求。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着新技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。二、总体考虑（一）安全性方面治疗性药物的开发一般是基于其存在剂量-效应关系的假设，研究早期重点关注受试者的耐受性、剂量限制性毒性和剂量效应关系，从而确定适当的治疗剂量范围。放诊药物通常不具有治疗效果，研究重点是开发具有较高灵敏度和准确度的探测技术，其给药的化学剂量可能远低于药理活性剂量，因此，安全性方面更多关注的是辐射安全性。放射性辐射暴露所带来的安全性风险包括两个方面：潜在的确定性作用和随机风险，前者如细胞损伤，后者包括形成恶性肿瘤和基因突变。上述风险应根据辐射吸收剂量和公认的耐受性模型进行评估。除考虑对受试者的安全性影响外，还应考虑对环境和医务人员的辐射安全性影响。3（二）有效性方面放诊药物的有效性评价基础是明确的临床价值和技术性能，在此基础上对放诊药物及与其组合的设备（包含其工作参数）所共同组成的诊断方法进行诊断效能的评价。放诊药物的使用应该对诊断思路、治疗决策和临床转归预测发挥有明确临床意义的作用，而不会导致过度检查和治疗等不必要的风险，以及因临床意义不明确的检查结果异常造成被检查者不必要的焦虑。（三）影像学方面通过获取影像进行诊断分析的放诊药物在临床开发过程中需关注方法的技术性能。在产品开发早期，应对成像条件、影像评估方法进行研究。例如，对成像条件的探索包括放射性诊断药物给药后的成像时间、患者的饮食或辅助药物的要求、患者的体位、图像采集参数等，以期建立可稳定获得有用图像的方法；影像评估方法包括识别有意义的影像特征的阅片方法、判读标准等。在上市申请时，除证明有效性外，还应能证明技术性能的稳健性，例如，不同操作者、阅片者之间的一致性。三、临床试验的考虑（一）I期临床试验4I期研究的目的是获取候选药物单次、剂量递增给药的药代动力学数据，并进行人体安全性的初步评估。鉴于放诊药物的特点，需对药物化学剂量和放射性剂量的上限和下限进行评估。评价针对特定代谢过程（例如糖代谢）或受体（例如白介素受体）的放诊药物还需包括其对这些过程或受体的潜在药效学或耐受性的评估。如需多次给药（例如心肌核素显像），则应开展多次给药的研究。1.受试者I期临床试验可以在健康受试者中进行，也可以纳入少量患有拟开发适应症的患者进行探索性研究。例如,目标适应症的病理生理状态、功能变化等可能导致药代动力学和药效学改变时，或方法要求在患者中多次给药时，可以患者作为受试者。前者如靶向肿瘤的体内放诊药物，后者例如心肌核素显像药物。2.试验药物I期临床试验中所使用的试验药物一般为完整的放诊药物或未标记的载体或配体以及药品内其他成分。当拟开发药物中非放射性成分的绝对量或相对于标记的配体或载体浓度很大时，应考虑给予受试者低比活度的放诊药物或模拟临床实践中的最差（风险最高）情况，给予放诊药物的整瓶内容物进行耐受性、药代动力学和药效学的评估，或两种情况均需要进行评价。这种情况下，应谨慎设计首次人体剂量及5剂量递增方案。在某些情况下，如血液或组织样本无法准确定量，而配体或载体的体内动力学过程非常慢以致超出了标记放射性核素物理半衰期允许的测定时间时，也可考虑使用半衰期更长的替代同位素标记药物进行药代动力学研究。I期研究中试验药物的放射性剂量应覆盖到临床预期使用的最大剂量。当开展多次给药研究时，应根据情况确定每次给药的剂量及其总剂量。第二次成像的可评价性可能受到首次成像时所使用的放射性诊断药物残留干扰。例如，在心肌灌注成像中，静息成像后如短时间内进行负荷成像，此时的剂量需考虑到第一剂药物在成像视野内的残留干扰。3.安全性研究安全性评价应包括对试验药物的全身安全性及基于其特定作用部位或靶点的局部安全性考虑，例如，靶向心肌线粒体的心肌显像药物应特别关注心脏安全性。对于放诊药物，辐射安全性是I期临床试验的重要考察内容，其推荐剂量应为满足成像条件所需的最小放射性剂量。在研究期间，还应在受试者给药时和给药后一段时间内对医务人员、密切接触者和环境的辐射进行评价和适当管理。I期临床试验应获得全身和主要器官的放射性内照射吸收剂量，至少应提供公认文献中的标准人体模型的全部器官6和组织的放射性吸收剂量及有效剂量。建议采用公认文献中的标准化方法计算放射性体内诊断药物的放射性内照射吸收剂量，例如ICRP出版物公布的吸收分数方法。提交内吸收剂量及有效剂量数据时应同时提交所使用的躯体、器官或组织模型的参考依据（特别是正在进行测试的新模型）以及计算方法的基本假设和公式（或所使用的软件名称、版本号和平台）。建议列表呈现靶组织或器官的放射性吸收剂量数据。给予的放射性药物剂量单位表示为mSv/MBq和rem/mCi。在计算放射性吸收剂量时应包括放诊药物中所有可能存在的放射性污染的剂量。应估计临床使用中放诊药物为新鲜标记（用于代表最大放射活性的情况）和在最长有效期限内使用（用于代表放射活性衰减产物蓄积上限）的情况。拟用于儿科的放射性体内诊断药物需提供使用该制剂所有年龄组患者的放射性吸收剂量，可依照文献中确立的标准人体模型来提供（即新生儿、1岁、5岁、10岁和15岁）。建议根据放诊药物的代谢或排泄途径评估是否需要开展主要代谢或排泄器官如肝、肾功能不全患者的研究。对于靶向抗原或受体的放诊药物，因不同患者间抗原或受体量差异可能导致放射吸收剂量的变化，需要提供典型患者中的放射性吸收剂量数据。例如，体积较大的肿瘤可能导致肿瘤抗原特异性放诊药物在靶器官的放射性吸收剂量大7于预期值。在I-III期临床试验中，根据需要进行辐射吸收剂量测定时，建议同时提供该项研究中患者因配套的伴随X线辐照（例如SPECT/CT或PET/CT中的CT）而接受的外辐射剂量。4.药代动力学放诊药物的药代动力学研究目的是描述放射性核素及配体/载体在体内的分布、代谢和排泄动力学特征，可为安全性评价（例如，有助于人与动物种属间的暴露量比较，从而对非临床安全性数据进行更有意义的评价）和优化成像方案（例如，确定注射剂量范围）提供必要的信息。以常用的核素（例如，99mTc、111In和18F)作为放射源的放诊药物的药代动力学研究应提供依据公认文献所建立的人体模型测定的源器官（放射活性出现明显蓄积的组织及器官）的蓄积量（以给药活度百分比，%ID表示）、时间-放射性活度曲线，蓄积活度的时间积分（或称蓄积活度˖滞留时间)、生物半衰期等参数。应同时提供上述参数计算所采用的数学模型及公式（或软件名称、版本），例如，利用源区时间-放射性活度曲线终末部分估算生物半衰期的方法及其假设。为充分描述拟开发放诊药物的生物动力学特征，建议各感兴趣区域（ROI，regionofinterest）/靶组织或器官的放射活性蓄积和清除各时相至少各有2个采样时间点。如果在某8ROI/靶组织或器官出现快速蓄积且呈非指数清除，则2-3个时间点可能就足以表现其动力学特征；如果清除呈双时相则每个时相期间至少进行2个时间点的观察。如果拟开发的放射性体内诊断药物的核素是一种新的放射性同位素，遵循相同的原则进行研究。（二）II期临床试验II期临床试验是为建立和优化拟开发的放诊药物的技术方案并作出初步评价、进一步累积药代动力学、药效学和安全性数据。成像质量可能受到药物的放射剂量及给药方法（例如，推注给药或持续静脉输注）、影响放诊药物摄取的生理/社会特征（例如，体重、饮食）和疾病状态（例如糖尿病对18F-FDG摄取的影响）、图像采集时间、成像设备、数据采集技术、图像处理和分析的影响。建议对拟开发药物所涉及的整体技术方案进行充分的探索研究，以达到成像性能和安全性的适当平衡。1.受试者II期临床试验的受试者应选择有代表性的目标人群，例如选择目标适应症的患者或已知存在结构或功能异常的患者，以评估药物在目标区域（例如恶性病变，缺血区域等）的摄取和保留，并基于所采集的信息提供技术有效性的初步证据。特定情况下，例如需要建立阈值以确定图像评估结果时，也可以选择健康受试者、已知不患有该疾病或不存在相9关异常的受试者。但对于具有免疫原性或其它毒性的药物，不建议纳入健康受试者。2.试验药物II期研究期间应尽可能使用待上市销售的制剂。如后续研究中发生重大工艺变更，则应提供生物等效性和/或其它桥接性研究数据，以证明不同制剂的可比性，否则，需开展变更后制剂的研究。剂量范围研究的目的是确定在不显著降低成像性能的情况下可以给予受试者的最低剂量，评估给药方式、饮食或生理/疾病状态、患者体位、图像采集时间、采集角度、仪器设置参数等因素的影响。根据拟开发药物的核素和