神经病理性疼痛的治疗进展

神经病理性疼痛的诊断和治疗进展中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院麻醉科罗爱伦概念神经病理性疼痛是与多种周围神经障碍相关联的一组共同表现的症状。包括糖尿病（Diabeticneuropathy,DN）、甲状腺功能低下、尿毒症、营养缺乏和化疗以及格-巴二氏综合征（Guiillain-Barresyndrome,GBS）、带状疱疹后神经痛(postherpeticneuralgia,PHN）、进行性神经病性肌萎缩（Charcot-Marie-Tooth,CMT）病、复合性局部疼痛综合征Ⅰ型（Complexregionpainsyndrome-Ⅰ,CRPS-Ⅰ）和缺血性神经病变等。神经病理性疼痛一直是困扰医学界的难题:发病机理不清楚,阿片类药物治疗效果不佳,患者非常痛苦。近年来随着分子生物学和电生理技术的发展，人们逐渐窥视神经病理性疼痛的机理,为治疗提供思路和方法。非阿片类药物（抗癫痫、抗抑郁等）的应用为病人带来福音。最佳的治疗要求临床医生充分熟悉各种治疗方法、熟悉药物剂量的滴定方法。给予病人充足的信心和理解。病人接受合适治疗后，大多数病人疼痛减轻和生活质量明显提高。诊断诊断相对简单，通过病史和物理检查一般可以作出诊断。要求病人仔细描述所经历的疼痛，运用描述符号而不要单纯询问病人“从1到10的刻度，请说出疼痛的程度”。病人描述疼痛通常使用的语言比如电击样、压榨样、深部疼痛、刺痛、碎玻璃样、抽筋样和痉挛痛等。诊断神经病理性疼痛量表（Neuropathicpainscale,NPS）包括10项疼痛描述符号（剧烈、尖锐、灼热、钝样、寒冷、敏感、不舒服、瘙痒、深部和体表），是精确有效的评估工具。NPS为临床医师提供了评估疼痛程度的工具，还可以用来评价治疗效果。定量感觉测量（Quantitativesensorytesting，QST）：通过对冷和冷/痛以及热和热/痛的域值检测评估C纤维的功能。诊断异常性疼痛(allodynia)和痛觉过敏(Hyperalgesia)是对神经病理性疼痛病人进行物理检查所见的两项重要症状。总和(Summation)和感觉后效应(Aftersensation)：开始时病人可能不能感觉到针刺（感觉缺失），但是在针刺几次后，感觉变得特别疼痛，这种现象成为总和。如果针刺停止后疼痛感觉仍存留几秒钟到几分钟，这种现象称为感觉后。诊断根据病史和物理检查。NPS的疼痛性质。感觉异常、疼痛过敏、总和和感觉后效应。QST评估C纤维功能。即可诊断。神经病理性疼痛机制患周围神经系统（Peripheralnervoussystem，PNS）疾病时，多种病理生理过程都可产生和维持疼痛症状。从概念上讲没有一种机制是疾病特异性的，每种疾病可能存在与之相关的几种典型机制。一旦产生神经病理性疼痛，神经系统的多个层面（包括周围神经、中枢神经和自主神经）在产生和维持疼痛方面都发挥重要作用。神经病理性疼痛机制原发性神经病理性疼痛机制假说：疼痛产生于损伤的神经轴突和临近的背根神经节传播来的异位冲动：Amir的研究报道显示异位冲动是感觉异常、感觉迟钝和慢性神经病理性疼痛的重要原因。神经损伤部位(比如神经瘤、神经压迫带）和背跟神经节（DRG）→膜上钠通道密度增加和分布改变→重塑轴突电生理特性→自主和异位放电增加→异常传入冲动影响中枢，导致感觉异常、感觉迟钝和疼痛。神经病理性疼痛机制分子生物学研究显示神经病理性疼痛大鼠脊髓背跟神经节钠通道亚单位mRNA的改变。经伤害性受体的传入冲动增加触发和维持“中枢敏化”；C纤维持续放电产生烧灼疼痛；Aδ和Aβ纤维间歇性自主爆发产生撕裂样感觉异常、感觉迟钝另外也有人认为灶性神经炎症是产生神经病理性疼痛的重要原因。神经病理性疼痛的病理生理包括原发和继发痛觉过敏、外周和中枢敏化和上扬现象（wind-up），在此过程中神经递质起关键性作用。AMPA（ionotropicalpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionicacid,谷氨酰胺能亚单位）和神经激肽引起细胞去极化消除镁离子的阻滞作用，引起NMDA(N-methyl-D-aspartate(NMDA)-typeglutamatereceptors)受体上钙离子释放，从而起动NMDA受体引起神经细胞钙离子内流入细胞。神经病理性疼痛的病理生理钙离子作为第二信使启动蛋白激酶C活化、原癌基因（c-fos，c-jun）表达和产生NO因此NMDA受体的活化增加了伤害感受系统的兴奋性。应用抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛的原理是基于观察到的癫痫和神经病理性疼痛模型相似的病理生理过程。药物治疗异位放电和灶性神经炎症是产生神经病理性疼痛的主要原因，因此药物治疗也集中于尽力纠正这些异常情况。包括通过钠通道拮抗剂包括膜稳定药物比如利多卡因、美心律和苯妥英钠等、非钠通道阻滞性药物比如加巴喷丁、通过抑制脊髓神经递质和其他局部药物等。大多数治疗神经病理性疼痛的药物是辅助性镇痛药:抗癫痫、抗抑郁等药物。2002年5月，Pfizer公司的加巴喷丁（gabapentin，Neurontin）获美国FDA许可用于疱疹后神经痛（PHN）的治疗。FDA目前仍未批准其他辅助性药物（包括阿米替林和加巴喷丁）可用于疼痛治疗，但是目前临床已广为应用。抗癫痫药物（antiepilepticdrugs，AEDs）和抗抑郁药物（antidepressants）已成为治疗神经病理性疼痛的主要药物。抗癫痫药物最近十几年抗癫痫药物(AEDs)用来治疗非癫痫疾病，比如慢性疼痛、精神疾病等分为钠通道阻滞性和非钠通道阻滞性抗癫痫药物抗癫痫药物作用机制作用机制各不相同：1.通过阻滞钠通道发挥作用。2.也有通过非钠通道机制发挥作用:作用于敏感的中枢神经原，比如对兴奋性氨基酸释放的抑制作用、对神经原钙通道的阻滞作用、增加中枢GABA递质。抗癫痫药物-钠通道阻滞性抗癫痫药物卡马西平（carbamazepine）是治疗三叉神经痛的一线药物和唯一被FDA批准的用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药物。研究显示卡马西平治疗多种神经病理性疼痛有效，开始100mg，2次/日；第二日后每隔一日增加100～200mg，直到疼痛缓解，维持量剂量400-800mg/day，分次服用；最高量不超过1200mg/day。卡马西平主要副作用是镇静、共济失调、肝功能损害、药物的相互作用和罕见再生障碍性贫血，需要不断监测血常规。拉莫三秦（lamotrigine）通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围神经产生的异位冲动，减少中枢兴奋性递质谷氨酸和天冬氨酸的释放。300-400mg/day,治疗中枢性疼痛以及三叉神经痛效果明确。有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神经病变、中枢性疼痛、HIV-相关神经病变有效果。拉莫三秦的缺点是出疹的发生率相对较高和药物之间的相互作用。苯妥英钠（phenytoin）剂量200-300mg/day。缺点是其复杂的代谢、药物之间的相互作用、高剂量神经毒作用和对心脏传导作用的影响。现在已很少使用。托吡酯（Topiramate）1996年开始用于癫痫的治疗；通过阻滞电压依赖钠通道、增加GABAA受体部位的GABA浓度、激动谷氨酸受体的kainate亚型减少神经原活动。托吡酯的缺点镇静发生率较高、精神运动性缓慢、对碳酸脱水酶的抑制、肾结石、药物之间的相互作用。抗癫痫药物-非阻滞钠通道的抗癫痫药物包括：加巴喷丁（gabapentin）丙戊酸（valproicacid）加巴喷丁FDA于1995批准加巴喷丁作为治疗癫痫的辅助药物，其后发现在神经病理性疼痛的治疗中效果明确。加巴喷丁是新AEDs药物，目前已成为治疗神经病理性疼痛的一线药物。加巴喷丁-药物特点加巴喷丁是水溶性味苦的白色晶体，同GABA结构相似具有环己烷环；口服后在小肠通过弥散和易化运输方式吸收。经肠道吸收存在饱和转运机制：在肠道结合一种目前仍未被识别的受体进行易化转运。这种载体的依赖性转运有饱和性，故其生物利用度依药物剂量不同而变化。加巴喷丁300mg生物利用度为60%，而600mg仅40%，1600mg、3次/日降至35%。加巴喷丁的分布容积为0.6-0.8L/kg，消除半衰期在4.8-8.7h之间。口服单剂量加巴喷丁300mg,经3-3.2h加巴喷丁的血浆峰浓度（Cmax）为2.7-2.99mg/L。脑脊液（CSF）浓度是血浆浓度的20%，脑组织浓度为血浆的80%。加巴喷丁不经肝、肾代谢，经尿以原形排出，故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶。加巴喷丁-作用机制目前对加巴喷丁的确切作用机制仍不清楚，可能存在多种作用途径。加巴喷丁的抗异常疼痛作用机制包括：1.对GABA介导传入通路的抑制（这样减少了兴奋性传入信号）引起中枢神经系统作用（有效作用在脊髓和大脑水平）:通过增加神经末梢释放GABA、增加谷氨酸脱梭酶活性、或降低GABA的降解，发挥GABA能作用。2.NMDA受体拮抗作用:对NMDA受体的拮抗作用已有证据支持。3.中枢神经系统钙通道的拮抗作用和对外周神经的抑制作用:α2δ结合亚单位是电压门控钙通道亚单位，密集分布于大脑皮层、脊髓背角浅层、小脑、海马；研究显示加巴喷丁结合α2δ产生镇痛作用。加巴喷丁-临床研究大量临床随机、对照、双盲研究显示加巴喷丁对治疗DN神经痛、PHN、三叉神经痛和CRPS-Ⅰ等效果明确。下面是一些有关多加巴喷丁的多中心、随机、双盲、对照的研究。WiffenP.在一项多中心、随机、双盲、对照的研究中，共有165例糖尿病人（已经历1-5年糖尿病外周神经病变性疼痛），其中加巴喷丁组84例和对照组（安慰剂）81例病人。加巴喷丁3600mg/日，病人可较好耐受；其中加巴喷丁组67%病人药物用量达到3600mg/day。疼痛评分(11分Likert评分)：加巴喷丁组从6.4下降到3.9；对照组6.5下降到5.1(P0.0001)。Rowbotham在一项历时8周的多中心、随机、双盲试验中对229例带状疱疹后神经痛病人进行治疗。结果显示加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛有效：加巴喷丁最大量达3600mg/day，疼痛评分(11分Likert评分)明显下降：加巴喷丁组从6.3下降到4.2），而对照组6.5到6.0（P0.001）；睡眠质量和生活质量也明显提高(P0.001)。加巴喷丁-小结开始剂量300mg（老人100mg）1次/日；第二天600mg，2次/日；第三天900mg，3次/日；睡觉前服用。如果仍未达到效果，剂量可进一步增加。一般900-1200效果明显；达到1800-3600mg/d,病人可以较好耐受，但已有报道4200mg的剂量。加巴喷丁常见副作用嗜睡（15.2%)、眩晕(10.9%)、无力(6.0%),最严重是惊厥(0.9%)。与传统的AEDs药物（象卡马西平、苯妥英钠和丙戊酸）比较，加巴喷丁副作用明显小于这些药物，比如无器官毒性和无药物的相互作用加巴喷丁的优点是易于监测、严重副作用的发生率较低以及多项安慰剂-对照研究显示治疗效果明确。丙戊酸（valproicacid）和双丙戊酸钠（divalproex）结构与其他抗癫痫药物不同。丙戊酸增加GABA能的传递、增加脑内GABA浓度和改变脑内兴奋性氨基酸水平。20例患三叉神经痛病人给予丙戊酸1200mg/day，结果9例病人疼痛缓解。镇静、胃肠道反应、脱发、肝功异常、抑制血小板聚集和药物间相互作用副作用和严重的毒性反应限制了丙戊酸在慢性疼痛治疗中的应用。抗癫痫药物之间的效果考虑卡马西平是治疗三叉神经痛的一线药物,但是对糖尿病神经病变效果较差。加巴喷丁对治疗DN神经痛和PHN效果尤其明显。拉莫三秦对缓解顽固性三叉神经痛、HIV神经病变性疼痛和中风后中枢性疼痛有效。另外与其他抗癫痫药比较，加巴喷丁副作用小。抗癫痫药之间的疗效还需要进一步的临床研究。抗抑郁药物分为：1.三环类抗抑郁药（cyclicantidep