急性细菌性皮肤及皮肤结构感染抗菌药物临床试验技术指导原则

附件1急性细菌性皮肤及皮肤结构感染抗菌药物临床试验技术指导原则药审中心2020年9月目录一、概述.........................................1（一）目的.....................................1（二）应用范围.................................1（三）前提条件.................................2二、临床试验规划和方案...........................3（一）总则.....................................31、急性细菌性皮肤及皮肤结构感染.............32、目标病原菌...............................33、目标人群.................................44、有效性评估...............................45、安全性评估...............................56、药代动力学/药效学研究....................67、药物敏感性折点...........................68、上市后的药物敏感性和耐药性研究...........7（二）临床试验方案.............................71、试验设计.................................72、试验人群.................................73、主要入选标准.............................84、主要排除标准.............................85、中止标准.................................96、特殊人群................................107、药代动力学/药效学评价...................108、研究药物剂量的选择......................119、对照药的选择............................1111、辅助治疗...............................1212、合并用药...............................1313、有效性评估.............................1314、安全性评估.............................1615、试验访视及评价时间.....................1716、统计学要求.............................1817、说明书撰写.............................20三、主要参考文献................................201急性细菌性皮肤及皮肤结构感染抗菌药物临床试验技术指导原则一、概述（一）目的《抗菌药物临床试验技术指导原则》于2015年由原国家食品药品监督管理总局（CFDA）在我国颁布并实施，其对全身用的各种抗菌药临床试验的技术要求进行了全面的阐述，为药品注册申请人和临床试验研究者在整体规划、设计、实施临床试验中提供了技术指导，但未针对各种细菌性感染制定不同临床适应症治疗药物临床试验技术指导。为针对拟用于急性细菌性皮肤及皮肤结构感染（AcuteBacterialSkinandSkinStructureInfection,ABSSSI）药物临床试验提供更加精准的技术指导，解决临床试验中的重点问题，规范其临床试验，保证数据完整性，在遵循《抗菌药物临床试验技术指导原则》基本要求的基础上，制定了《急性细菌性皮肤及皮肤结构感染抗菌药物临床试验技术指导原则》，为注册申请人、临床试验研究者在规划、设计、实施临床试验中提供技术指导。（二）应用范围2本指导原则适用于在急性细菌性皮肤及皮肤结构感染患者人群中开展的治疗用抗菌药物临床试验，由各种细菌，尤其多重耐药菌所致的急性细菌性皮肤及皮肤结构感染，不包括真菌性、寄生虫性急性皮肤及皮肤结构感染。本指导原则适用于全身给药（口服或静脉注射给药）的抗菌药物的临床试验，包括作为单药使用的抗菌药物，也包括与其他阳性药物联合使用的抗菌药物。本指导原则并不具有强制性，而仅作为技术层面的建议和推荐，供申办者及研究者参考。（三）前提条件研究药物已经完成基本的药学研究，制备工艺、稳定性研究、质量控制等基本符合开展临床试验的基本要求。研究药物已经完成基本的药理毒理学研究，包括基本的毒理及毒代研究，且体外药效学和动物体内药效学数据足够，能基本阐明研究药物的抗菌作用特点，如抗菌谱、作用机制、抗菌活性（抑菌及杀菌活性）、抗生素后效应、耐药性及其形成机制等等，特别是对ABSSSI的常见病原微生物的作用特点。此外，研究药物已经完成基本的药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）研究，能够通过体外药效学研究、体外PK/PD研究和感染动物PD研究以及感染动物PK/PD研究初步阐明研究药物的药效学特征，确3定研究药物PK/PD特性属浓度依赖性抑或时间依赖性、PK/PD指数和非临床PK/PD靶值。同时，也已经完成基本的流行病学界值（EpidemiologicalCutoff,Ecoff）、非临床PK/PD界值（体外PK/PD及动物PK/PD界值）研究。研究药物的申请人已经获得国家药品监管机构同意开展临床试验的许可，并在临床试验机构内组织实施临床试验。二、临床试验规划和方案（一）总则1、急性细菌性皮肤及皮肤结构感染ABSSSI是一种病灶面积至少达75cm2的细菌性感染（病灶面积按照测量的充血（红斑）、水肿或硬结累及范围计算）；患者同时伴有淋巴结肿大或发热（口腔温度≥38℃）等全身症状。ABSSSI包括以下几种感染类型。1）蜂窝织炎/丹毒，是以扩散性的充血（红斑）、水肿和/或硬结为特征的弥散性皮肤感染病。2）伤口感染，是以有脓性引流液，伤口周围充血（红斑）、水肿和/或硬结为特征的一种感染病。3）皮肤大脓肿，是以在真皮层或更深层采集到脓液，伴有充血（红斑）、水肿和/或硬结为特征的一种感染病。2、目标病原菌ABSSSI的常见病原菌为化脓性链球菌、其他链球菌和金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感株及耐药株）等。部分少见4病原体，如肠球菌、革兰阴性杆菌，以及厌氧菌是否纳入应根据研究药物抗菌谱酌情考虑。3、目标人群临床试验人群应包括急性细菌性皮肤及皮肤结构感染患者，其具有前述急性细菌性皮肤及皮肤结构感染的临床综合表现，且可能自抗菌治疗中获益者。4、有效性评估（1）临床适应症为ABSSSI的临床试验可采用非劣效试验设计评估其有效性；在以有效的阳性药物作对照时，优效设计亦可被接受。（2）研究药物治疗ABSSSI的有效性评估包括临床疗效、微生物学疗效和综合疗效评估。1)临床有效性评估宜设定早期临床反应评估，即在未接受其他任何抗菌药补救治疗的患者中观察其在接受首次给药后48~72小时病灶范围是否减少≥20%，以此评估早期治疗反应，并作为次要疗效终点；主要疗效终点仍为治疗结束后7~14日的疗效评估。2)微生物学有效性评估在临床有效性评估同时需进行微生物学有效性评估，即在细菌学阳性患者中同时进行微生物学有效性评估。在收集的病原菌中需注意排除定植菌或污染菌，建议在试验开始前列出不宜作微生物学评价的细菌名单。对细菌培养阳性率甚低的蜂窝织炎患者，需有严格的5疾病定义支持其很可能为细菌性感染。微生物学检测方法如使用核酸或抗原检测，而非经典的培养方法者则不可纳入微生物学有效性评估，但可用以评估不同种类细菌所致的临床疗效。此外尚需注意少数患者可能为复数菌（≥2种细菌）感染，此时则应按患者例数及病原菌株数分别评估其微生物学疗效。在有效性评估中需关注临床疗效和微生物学疗效的一致性，并对临床和微生物学疗效进行综合评价。对于仅有静脉制剂的研究药物，建议仅以静脉制剂进行全程临床试验，不需要转为口服抗菌药治疗。对于既有静脉制剂又有口服制剂的研究药物，则可采用自静脉制剂转为口服制剂的序贯疗法。但应评估口服制剂的药代动力学特征，以确保药物暴露量的可比性，并制定恰当的给药方案，需限定静脉给药疗程的最短时间（一般为72~96小时），同时注明静脉转换为口服治疗时的客观标准。在静脉给药转换为口服给药时，应进行临床评价。5、安全性评估在临床试验过程中应收集所有不良事件信息及安全性实验室数据，无论受试者是否在使用药物，均应在每次访视时予以评估，所有不良事件需随访至消失或稳定或缓解。需注意的是抗菌药的不良反应和感染本身引发的病理过程可能涉及相同的器官，并影响其功能。此外在严重感染患者，尤其是出现脏器低灌注情况时所致的一系列症状和实验室6检查异常的器官损伤，均可能被误判为药物不良反应。研究药物的安全性数据主要来源于ABSSSI临床试验，但在其他临床适应症的临床试验中，如使用药物剂量和疗程相同或更高时，其安全性数据亦可纳入总体安全性数据库以支持ABSSSI临床试验的安全性评估。6、药代动力学/药效学研究药代动力学/药效学（PK/PD）研究始于非临床研究阶段，在临床试验阶段，综合非临床PK/PD研究和Ⅰ期临床试验PK研究结果确定Ⅱ期临床试验合适的给药剂量与给药方案。在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中应考虑开展群体药代动力学（PopulationPharmacokinetics,PPK）研究，建立PPK模型，定量描述研究药物在ABSSSI患者体内PK特点，以及患者个体间存在的PK差异，确定主要影响患者PK的生理或者病理因素。分析患者体内药物暴露量与所观察到的临床疗效和微生物疗效间以及与药物相关不良事件的定量关系，为不同ABSSSI患者群体（如老年人、肝肾功能损伤者）给药方案的制定提供依据。7、药物敏感性折点抗菌药物对目标病原菌药物敏感试验折点（AntibacterialSusceptibilityTestingBreakpoints）研究始于非临床研究阶段，在临床试验阶段，需根据抗菌药物折点研究的需要，在综合前期非临床研究的基础上，主要研究为从确证性Ⅲ期临床试7验中获取临床PK/PD靶值，如尚不能获得该靶值时，则可采用先前建立的动物PK/PD靶值及体外PK/PD靶值作为初步的PK/PD界值。在上市后临床研究中继续累积资料以获取该药的药敏折点，并酌情根据细菌耐药性变迁进行更新。有关药敏折点制定详见《抗菌药物折点研究技术指导原则》。8、上市后的药物敏感性和耐药性研究在研究药物获批上市后的3~5年内应对该药物的细菌耐药性进行监测，如在此期间出现耐药菌，则需继续延长监测时间。对在监测中发现的最低抑菌浓度（MIC）超过药敏折点或Ecoff界值细菌的耐药性、耐药模式和耐药机制进行跟踪研究。（二）临床试验方案1、试验设计ABSSSI临床试验设计应为随机、双盲、阳性药物对照，非劣效或优效设计，本适应症不宜采用安慰剂对照，特定情形下，可考虑加载（add-on）试验，即两组受试者在接受标准抗菌治疗基础上，分别接受试验药或安慰剂治疗。2、试验人群试验人群为临床诊断为ABSSSI的成人患者，包括蜂窝织炎/丹毒、伤口感染及皮肤大脓肿患者。由于手术切开引流可能会干扰皮肤大脓肿患者的治疗效果判定，因此该类患者不宜超过总体受试者的30％。8在临床试验早期，儿童、妊娠期及哺乳期妇女不宜作为受试人群，65岁以上老年患者可占一定比例。3、主要入选标准（1）临床诊断为下列ABSSSI之一，并符合病灶定义蜂窝织炎/丹毒、伤口感染和皮肤大脓肿（参见ABSSSI定义）。合格的病灶定义为上述感染病种具有下列感染征象之一：局部充血（红斑）、水肿和/或硬结，且感染病灶面积至少为75cm2(测量充血、水肿或硬结边缘长度及宽度后计算其面积)（2）伴有全身反应，符合下列各项中任一项者：1)发热口腔温度≥38℃或＜35℃；