年龄相关性黄斑变性治疗药物临床研究技术指导原则

年龄相关性黄斑变性治疗药物临床研究技术指导原则2020年7月目录一、概述.........................................1（一）背景.....................................1（二）目的.....................................2（三）适用范围.................................3二、AMD治疗药物临床开发的整体考虑................4（一）遵循以目标为导向的原则...................4（二）进入临床试验的前提.......................4（三）临床药理学研究...........................61.首次人体试验.............................62.药代动力学和药效动力学研究...............7（四）探索性临床试验...........................9（五）确证性临床试验..........................10三、临床试验设计的考虑...........................11（一）总体设计考虑............................11（二）受试者的选择............................11（三）对照的选择..............................13（四）再治疗标准的制定........................14（五）研究周期和访视频率......................141.研究周期................................142.访视频率................................15（六）疗效评价................................151.探索性临床试验疗效指标..................172.确证性临床试验疗效指标..................18（七）安全性评价..............................21（八）补救治疗与合并用药......................23四、中英文词汇对照...............................23五、参考文献.....................................251一、概述（一）背景年龄相关性黄斑变性（Age-RelatedMacularDegeneration，AMD）是引起严重的、不可逆性视力损伤的主要原因【1,2】。该病可从早期AMD进展为中期AMD(IntermediateAge-RelatedMacularDegeneration，iAMD)，并最终进展为晚期AMD。近十年来，AMD影响了全球大约30%的老年人，多发生于50岁以上人群，偶发于40-50岁人群。流行病学调查显示，AMD致盲者约占全球盲人的8.7%，全球约有3000万AMD患者，每年约有50万人因为AMD而致盲。我国50岁以上人群早期AMD的患病率在1.7%-9.5%之间，晚期AMD的患病率在0.2%-1%之间【3,4】。AMD患病率随年龄增长而增高。人口老龄化将导致AMD患病率显著增加。晚期AMD是一种严重疾病，临床迫切需要改善晚期AMD伴随的视功能损伤及延缓AMD进展的药物。AMD已成为新药研发的热点领域。目前AMD的发病机制尚不完全清楚，一般认为是遗传因素与环境因素交互作用的结果。衰老、代谢减缓以及氧化损伤等导致Bruch膜增厚以及脂褐素沉积，玻璃膜疣形成，并产生慢性炎症刺激进而形成早期AMD。随着病程发展，炎症等反应不断放大，可导致中期AMD。早期AMD患者5年内进展2至晚期AMD的风险较低，但是处于中期AMD阶段的患者进展为晚期的风险则大幅提高，甚至可出现地图样萎缩（GeographicAtrophy，GA）【5】。晚期AMD可表现为累及黄斑中心的地图样萎缩（GeographicAtrophy，GA）、或以脉络膜新生血管形成(Choroidalneovascularization，CNV)、出血、渗出为特征的新生血管性年龄相关性黄斑变性(NeovascularAge-relatedMacularDegeneration，nAMD)。临床尚无延缓AMD进展及用于继发于AMD的地图样萎缩的治疗选择。新生血管性AMD的治疗包括光动力疗法（PhotoDynamicTherapy,PDT）、激光光凝术、玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF）药物、手术（如视网膜下膜取出新生血管膜、黄斑转位术等）等，治疗的选择取决于病变的不同类型和不同阶段。光动力疗法和激光治疗仅可作为保留视力的治疗手段。抗VEGF药物可以稳定并一定程度提高新生血管性AMD患者的视功能。年龄相关性黄斑变性治疗的首要目标是改善视功能或最大限度地减少患者视功能的丧失或延缓进展。此外，还包括提高疗效、减轻患者治疗负担及增加依从性等。（二）目的3本指导原则旨在为治疗年龄相关性黄斑变性的化学药物和生物制品的开发提供有关临床试验设计、实施和评价的方法学指导。新药临床开发应遵循药物临床试验的一般原则，包括国内药物临床试验相关技术指导原则和国际人用药品注册技术协调会（TheInternationalCouncilforHarmonizationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）相关技术指导原则，国内相关技术指导原则有：《药物临床试验的一般考虑指导原则》【6】、《药物临床试验的生物统计学指导原则》【7】、《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》【8】、《药物相互作用研究指导原则》【9】等。本指导原则是建议性的，不是新药上市注册的强制性要求。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计和评价方法也会随之更新。因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，也可以采用，但需提供支持性和验证性证据。（三）适用范围本指导原则主要适用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的新化学药物和生物制品的临床研究，重点讨论伴有视功能4损害的晚期AMD(nAMD和／或地图样萎缩)的药物研发和试验设计原则。本指导原则亦对中期AMD治疗药物的研发思路和临床试验设计进行了适当讨论。对于由于其他病因导致的脉络膜新生血管引起的视力损伤也可参考本指导原则相关建议。二、AMD治疗药物临床开发的整体考虑（一）遵循以目标为导向的原则药物临床研发整体策略应以目标为导向，紧密围绕药品说明书的目标内容逐步开展临床试验。临床研究整体计划应能支持对研究药物用于目标适应症人群的获益/风险进行评估。整个临床研发计划要设定明确的终极目标及清晰的逐步递进的研究路径；每个具体的临床试验应以前期研究为基础，设定明确的试验目的，并进行科学的试验设计。（二）进入临床试验的前提新药在进行首次人体试验前，应完成充分的非临床药代动力学、药理学和毒理学研究，以预测可能的临床有效性和安全性，并提供支持首次人体试验剂量选择的充分证据及预期暴露的安全范围，以充分保障受试者的安全。应进行相关的体外药理试验，以充分了解药物的作用机5制及其与靶点的相互作用。如，抗VEGF药物与其作用靶点结合的亲和力及效能等参数。应尽可能采用多种动物模型探讨药物的疗效。选择动物模型时，应关注动物模型的临床相关性和局限性。将动物药理数据外推至人体及预测人体有效剂量时应谨慎。对于眼局部给药（例如：玻璃体内注射给药）的药物，需评估药物局部暴露和系统暴露。对于存在系统暴露或者通过系统途径给药的药物，可参考常规的系统药代动力学的研究方法，提供该药物的系统暴露情况以及药物代谢、消除等时间动力学过程的数据。对于主要分布在眼局部且局部起效的药物，建议提供相关的动物眼局部药物代谢动力学的数据，包括药物在房水、玻璃体液等部位的分布、代谢和消除过程。鼓励新方法和新技术的应用，包括放射性同位素分子影像技术以及药代动力学模型/模拟技术等。同时，在动物疾病模型中应尽可能同时评估药代、药效、毒性的相关性。通过局部给药后观察到的重要的临床疗效和/或者安全性指标的时间动态过程来评价药物可能的局部暴露与药效或者安全性之间的关系。在正式启动临床试验前，应对药物的分布和靶点结合的情况进行研究，重点关注局部用药的系统暴露和非靶器官的分布和蓄积，或系统给药后药物在眼部的分布和靶点结合情6况等。如未进行相关研究，需说明理由。与常规药物的非临床开发策略相似，眼科药物应按照ICHM3(R2)《药物进行人体临床试验和上市许可申请的非临床安全性研究指导原则》的要求分阶段开展支持临床试验或上市的非临床安全性试验。对于眼局部给药的药物，通常需要进行临床拟用给药途径和全身给药途径的重复给药毒性试验。全身重复给药毒性试验是为了发现眼以外的毒性靶器官/毒性反应。眼局部给药的重复给药毒性试验通常采用兔和猴，除常规观察指标外，还应包括更详细和系统的眼科检查和眼组织病理学检查（包括眼内组织和眼周组织）。另外，即使临床拟用途径下无明显的全身暴露，仍应考虑采用合适的给药途径在相关动物种属中开展生殖毒性试验。（三）临床药理学研究1.首次人体试验基于伦理学、药物非临床毒性特点的考虑，对于眼部有创给药（玻璃体内、视网膜下或脉络膜周隙给药等）的药物，年龄相关性黄斑变性患者可作为早期探索性临床试验的首选人群；对于局部滴眼液、口服给药、静脉给药的药物，根据药物特点，可选健康受试者或年龄相关性黄斑变性患者，遵循一般性指导原则。7首次人体试验的主要研究终点为安全性和耐受性考察，关注眼局部和全身安全性。应进行单剂量和多剂量给药后人体安全性和耐受性考察。对于有潜在免疫原性的生物制品或小分子蛋白，如单抗类药物或者融合性蛋白等生物制品，还需同时考察其免疫原性。首次人体试验应基于非临床安全性信息，采用合适的剂量递增方案，对不同剂量水平进行研究，以提供安全性和耐受性数据，并尽可能探讨最大耐受剂量。各种给药途径的药物，尤其是眼玻璃体内注射的药物，在开展首次人体试验时，应全面观察眼局部和全身安全性，包括不良事件、系统眼科检查等【详见三、（七）部分】。局部不良反应需关注药物相关和给药方式相关的不良反应。2.药代动力学和药效动力学研究在早期探索性研究中，应尽可能开展全面的药代动力学（Pharmacokinetics,PK）和药效学（Pharmacodynamics,PD）研究。不论是系统给药或眼局部给药，都需根据药物的实际分布情况开展相应的药代动力学研究。基于伦理考虑，通常可能难以采集足量的玻璃体或房水等眼局部组织液进行眼局部药代动力学研究，可考虑较小样本的研究或在剂量探索和确证性临床试验中进行稀疏采样，8以了解药物眼局部暴露情况。同时，也鼓励申办者采用无创的先进方法在确保患者安全的前提下探索眼局部药代和/或药效情况。鼓励申办者建立适当的数学模型，通过动物试验数据和/或人体稀疏采样研究数据外推人体眼局部的药代动力学参数并进一步探讨药物的局部暴露与临床疗效和安全性的关系。在早期临床试验中，检测生物标志物、药效学和安全性指标有助于确认药物局部暴露与药效学和安全性的相关性。其中，药效学指标和生物标志物应基于对年龄相关性黄斑变性发病机制的了解和药物作用机制特点进行选择，药效学指标包括通过影像学检查评估的中心视网膜厚度、荧光素渗漏面积等。生物标志物可考虑测定不同时间点体循环和/或房水、玻璃体中游离分子靶点（如游离VEGF等）浓度或者体循环的潜在安全性指标，可基于产品作用机制特点等对眼局部有关血管生成（如：VEGF、VEGF-受体、血小板源生长因子等）和炎症（如：白介素1b(Interleukin-1b,IL-1b)，白介素6（Interleuk