社区获得性细菌性肺炎抗菌药物临床试验技术指导原则

附件2社区获得性细菌性肺炎抗菌药物临床试验技术指导原则药审中心2020年9月目录一、概述......................................................................................1（一）目的............................................................................1（二）应用范围....................................................................1（三）前提条件....................................................................2二、临床试验规划和方案.........................................................3（一）总体考虑....................................................................31、社区获得性细菌性肺炎.............................................32、目标病原菌.................................................................33、目标人群.....................................................................34、有效性评估.................................................................35、安全性评估.................................................................56、药代动力学/药效学研究............................................57、药物敏感试验折点.....................................................68、上市后的药物敏感性和耐药性研究.........................6（二）临床试验方案............................................................71、试验设计.....................................................................72、试验人群.....................................................................73、入选标准.....................................................................74、排除标准.....................................................................95、中止标准.....................................................................96、特殊人群...................................................................107、药代动力学/药效学评价..........................................108、研究药物剂量的选择...............................................119、对照药的选择...........................................................1110、先前抗菌药的使用.................................................1211、合并用药.................................................................1212、有效性评估.............................................................1313、安全性评估.............................................................1614、试验访视及评价时间.............................................1615、统计学.....................................................................1716、说明书.....................................................................20三、主要参考文献....................................................................201社区获得性细菌性肺炎抗菌药物临床试验技术指导原则一、概述（一）目的《抗菌药物临床试验技术指导原则》于2015年由原国家食品药品监督管理总局（CFDA）在我国颁布并实施，其对全身用的各种抗菌药临床试验的技术要求进行了全面的阐述，为药品注册申请人和临床试验研究者在整体规划、设计、实施临床试验中提供了技术指导，但未针对各种细菌性感染制定不同临床适应症治疗药物临床试验技术指导。为针对拟用于社区获得性细菌性肺炎（community-acquiredbacterialpneumonia,CABP）药物临床试验提供更加精准的技术指导，解决临床试验中的重点问题，规范其临床试验，保证数据完整性，在遵循《抗菌药物临床试验技术指导原则》基本要求的基础上，制定了《社区获得性细菌性肺炎抗菌药物临床试验技术指导原则》，为注册申请人、临床试验研究者在规划、设计、实施临床试验中提供技术指导。（二）应用范围本指导原则适用于在社区获得性细菌性肺炎患者人群中开展的治疗用抗菌药物临床试验，包括由细菌和非典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌）所致的社区2获得性细菌性肺炎，不包括病毒感染所致的社区获得性肺炎。本指导原则适用于全身给药（口服或静脉注射给药）的抗菌药物的临床试验，包括作为单药使用的抗菌药物，也包括与其他阳性药物联合使用的抗菌药物。本指导原则并不具有强制性，而仅作为技术层面的建议和推荐，供申办者及研究者参考。（三）前提条件研究药物已经完成基本的药学研究，制备工艺、稳定性研究、质量控制等基本符合开展临床试验的基本要求。研究药物已经完成基本的药理毒理学研究，包括基本的毒理及毒代研究，且体外药效学和动物体内药效学数据足够，能基本阐明研究药物的抗菌作用特点，如抗菌谱、作用机制、抗菌活性（抑菌及杀菌活性）、抗菌药物后效应、耐药性及其形成机制等，特别是对CABP的常见病原微生物的作用特点。此外，研究药物已经完成基本的药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）研究，能够通过体外药效学研究、体外PK/PD研究和感染动物PD研究以及感染动物PK/PD研究初步阐明研究药物的药效学特征，确定研究药物PK/PD特性属浓度依赖性抑或时间依赖性、PK/PD指数和非临床PK/PD靶值。同时，也已经完成基本的流行病学界值（EpidemiologicalCutoff,Ecoff）、非临床3PK/PD界值（体外PK/PD及动物PK/PD界值）研究。研究药物的申请人已经获得国家药品监管机构同意开展临床试验的许可，并在临床试验机构内组织实施临床试验。二、临床试验规划和方案（一）总体考虑1、社区获得性细菌性肺炎CABP为社区发病的肺实质急性细菌性（包括非典型病原体）感染，伴随咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难、发热、畏寒、寒战或低血压等，以及胸部影像学显示为新出现的单叶或多叶肺浸润影。2、目标病原菌CABP的常见病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和卡他莫拉菌等，非典型病原体主要为肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌。研究药物的药效学研究需证明其对CABP的目标病原菌具有抗微生物活性。3、目标人群临床试验人群应包括社区获得性细菌性肺炎患者，其具有前文所述细菌性肺炎临床综合表现，且可自抗菌治疗中获益者。4、有效性评估临床适应症为CABP的临床试验，可采用非劣效试验设4计评估其有效性；如为优效性试验设计，则仅在采用阳性药物作对照时可被接受，单独使用安慰剂作为对照因将导致患者面临严重风险而不被接受。研究药物治疗CABP的有效性评估包括临床疗效、微生物学疗效和综合疗效评估。研究药物治疗CABP的治疗反应评估主要基于临床疗效评估，在部分细菌培养阳性获病原菌的患者中进行微生物学评估，但需注意经非经典培养方法，如核酸或抗原检测方法，检出的细菌或非典型病原体者并不可纳入微生物学疗效评估（除非在方案中另有说明），但在评估不同种类病原体所致感染的临床疗效时，则可将上述病原体纳入其中进行分析。在微生物学疗效评估中需注意少数患者可能为复数菌（≥2种细菌）感染，此时则应按患者例数及病原菌株数分别评估其微生物学疗效。在有效性评估中需注意临床疗效和微生物学疗效的一致性，并对临床和微生物学疗效进行综合评价。对于仅有静脉制剂的研究药物，建议仅以静脉制剂进行全程临床试验，并不需要转为口服抗菌药治疗。对于既有静脉制剂又有口服制剂的研究药物，则也可采用自静脉制剂转为口服制剂的序贯疗法。但应评估口服制剂的药代动力学特征，以确保药物暴露量的可比性，并制定恰当的给药方案，需限定静脉给药疗程的最短时间（一般为72~96小时），同时注明静脉转换为口服治疗时的客观标准。在静脉给药转换5为口服给药时，应进行临床评价。此外，推荐引入肺炎患者结局研究组（PneumoniaPatientOutcomesResearchTeam,PORT）的肺炎严重度指数（PneumoniaSeverityIndex,PSI）评分系统，按肺炎严重度对患者进行分层，以观察研究药物对CABP28天全因死亡率的影响，从而评估药物有效性。5、安全性评估在临床试验过程中应收集所有不良事件信息及安全性实验室数据，无论受试者是否在使用药物，均应在每次访视时予以评估，所有不良事件需随访至消失或稳定或缓解。需注意的是抗菌药的不良反应和感染本身引发的病理过程可能涉及相同的器官，并影响其功能。此外在严重感染患者，尤其是出现脏器低灌注情况时所致的一系列症状和实验室检查异常的器官损伤，均有可能误判为药物不良反应。研究药物的安全性数据主要来源于CABP临床试验，但在其他临床适应症的临床试验中，如使用药物剂量和疗程相同或更高时，其安全性数据亦可纳入总体安全性数据库以支持CABP临床试验的安全性评估。6、药代动力学/药效学研究PK/PD研究始于非临床研究阶段，在临床试验阶段，综合非临床PK/PD研究和I期临床试验PK研究结果确定II期临床试验适宜的给药方案。在II期和III期临床试验中应考6虑开展群体药代动力学（PopulationPharmacokinetics,PPK）研究，建立PPK模型，定量描述研究药物在患者体内PK过程，以及患者个体间存在的PK差异，确定主要影响PK的生理或者病理因素。回顾性分析患者体内药物暴露量与所观察到的临床疗效和微生物疗效之间以及与药物相关不良事件的定量关系，从而为不同患者群体给药方案的制定提供依据。7、药物敏感试验折点抗菌药物对目标病原菌药物敏感试