药物开发流程

药物开发流程第一部分：发展战略1.研发战略建立一个完整的研发平台，产品选择要有系统至少有提前5年的眼光建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划产品的注册与研发应该保持统一。建立一个有效的管理系统，把工艺验证，稳定性研究及产品的注册作为一个统一的有机体结合起来。2产品战略平衡新产品的研发，其中不仅包括重磅炸弹而且还包括其他的产品：重磅炸弹超过US$500-2500m大型产品超过US$250-500m中量级产品超过US$100-250m小型产品在US$50-100m之间微型产品在US$50m以下3风险战略仔细查阅FDA警告信中的内容，及其他有禁忌的产品。分析以往市场的销售情况。了解与我们计划研发生产同样药品的公司。如：大型产品（US$250-500m）的有效期满时，它的价格会低于$3-4千万，此时就会有4-5家的企业竞争这个市场。为产品研发的每一个阶段都建立一个产品发展战略，制定一个严谨周密的计划，其中包括以下内容：研究团队人员组成——“软件系统”信息系统与自动化部分——“硬件体统”工艺改进业绩评估对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结。对R&D人员进行培训，使他们能够掌握多项技能。第二部分：处方前研究阶段1文献检索阶段2查寻原料药阶段3评估原料药阶段4采购原料药样品阶段5检测原料药样品阶段6对照品的采购阶段7对照品的检测阶段8大包装原料药的检测阶段1—文献检索1．专利评估橙皮书(orangeguide)，FDACDER．市场调查IMS年度报告3．文献检索USP，BP，PDR，Codex，Martindale，Merck，Florey，Vidal4．在线检索电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）5．FDACDER生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。阶段2—查寻原料药1．查寻可靠的原料药供应商如：ACIC加拿大ALLChemUKRabaxy印度Esteves，Moehs，Uquifa西班牙Biopharma，S.I.M，Midy意大利Chemcaps，Reddy，Tricon印度Federa布鲁塞尔详细审核供应商目录及资料2．潜在的供应商清单•索要样品,检查报告及标准•查询有无DMF•至少对两个供应商进行全面的评估阶段3—评估原料药评估至少2-3家的原料药供应商：符合药典要求杂质及稳定性多晶形的可能性物理性质，如，堆密度，颗粒度，热稳定性等无专利侵犯的声明对潜在原料药供应商的批准阶段4—采购原料药样品至少从两家不同的供应商那里购买原料药，为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。阶段5-检测原料药样品药典标准药典论坛的讨论标准内部检测方法（由生产商提供）供应商检测方法及标准根据科学刊物发表的文章所建立的方法。阶段6-参照品的采购在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的3个不同批号。如：产品A200mg片/瓶-购买x3片/瓶-不需购买片/瓶-购买x3产品A400mg片/瓶-购买x3片/瓶-不需购买片/瓶-购买x3产品A800mg片/瓶-购买x350片/瓶-不需购买片/瓶-购买x3阶段7-参照品的检测片剂1.物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：药片的形状药片的颜色–不同规格不同颜色药片上的字母及符号包装量(小包装,中等包装和大包装)容器–盖封系统（玻璃，HDPE,LDPE，塑料，铝朔包装）棉球和干燥剂2.参照品的检测物理检测平均重量，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解，溶出药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。胶囊1。物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：胶囊的种类（明胶胶囊或HPMC胶囊）胶囊的颜色–不同规格不同颜色胶囊上的字母及符号包装量(小包装,中等包装和大包装)容器–盖封系统（玻璃，塑料，或铝朔包装）2.参照品的检测平均重量，胶囊颜色，LOD，显微镜观察（粒度和晶型），溶出注射剂1.物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：性状和澄明度包装量(小包装,中等包装和大包装)容器–盖封系统（玻璃，HDPE,HDPP，塑料）2参照品的检测颜色澄明度粘度重量体积抑菌剂悬浮颗粒粒度分布（混悬液和无菌粉）堆密度（无菌粉）对参照品有效成份的评估中的处方描述；国际上PDR（美国，意大利，加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书（可从FDA网页上获得）对参照品进行实际的分析检测。阶段7-对照品的检测生物等效性参数的评估评估FDACDER主页上列出的对照品生物等效性的参数溶出曲线使用USP或BP方法和FDA方法或内部的检测方法对12片（或胶囊）参照品进行溶出试验,并绘出溶出曲线。阶段8-大包装原料药的检测对第一批原料样品的检查1.物理性质的评估：多晶型（TGA/DTA）多晶型（DSC-热量法）表面分析红外分析/X线衍射颗粒度分布堆密度显微形态晶态溶解度（在25摄氏度下,不同的PH值）2.化学性质评估含量（HPLC，UV和滴定法的比较）破坏性试验酸碱加热湿度氧化降解杂质分析图比旋度手性纯度有机残渣3内部标准及分析方法的建立第三部分：处方研发阶段阶段9选择合适的辅料阶段10选择合适的包材阶段11优化生产工艺阶段12分析方法的评估阶段13购买大包装的原料药阶段9-选择合适的辅料辅料的相容性使用DSC方法和热稳定性实验（55度），对可能使用的辅料进行评估。片剂和胶囊包材的选择包括：材质的组成热塑性树脂及树脂染料的类别生产商和供应商瓶盖的内衬和热封绵球及干燥剂所有包材生产商的DMF编号查看DMF文件的授权书注射剂包材的选择包括：材质的组成橡胶塞(硅化或没有硅化）玻璃瓶的生产商和供应商铝盖塑料瓶所有包材生产商的DMF编号查看DMF文件的授权书阶段11-生产工艺的确定（片剂）选择合适的生产工艺干混湿法制粒干法制粒湿法制粒用水还是用非水溶剂高切混合或低切混合流化床干燥确定混合的顺序预混的确定粘合剂量的确定颗粒的含水量（~1-3%）及LOD检测温度的确定干燥参数的确定颗粒的物理性质流动性密度粒度分布可压性模具的选择1。在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床。片剂表面的划痕是十分重要的。片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的.2。产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号的设备进行，如国药龙立，Manesty,FettaP1200,KillianRTS等压片片剂的物理性质平均重量硬度厚度（素片和包衣片）脆碎度崩解溶出度注射剂过滤的高温灭菌注射液过滤的无菌注射液无菌粉针冻干粉针注射粉针的评估干混，过滤和冻干确定药物与辅料的比例（如甘露醇）确定冻干粉的水分含量确定颗粒限量确定是否充氮确定冻干的温度和时间注射粉针的物理性质溶解性/多晶型溶液的澄明度粒度分布在注射用水或生理盐水中的稳定性最后处方的确定用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方进行评估.阶段12-分析评估（片剂和胶囊）1.溶解度用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质）以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，并与专利药进行比较2.含量均一性只对低规格的药物3.分析方法确认如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确认，同时分析方法验证方案应完成。注射剂1．与专利产品进行物理和化学检测结果的对照2．pH,SG,粘度，无菌性阶段13-购买大包装的原料在QA部门批准最终的处方后，应为中试和注册批次的生产购买足够的原料。原料供应商应由QA批准。：中试和注册批的批号不能混淆。第四部分：工艺优化和注册阶段14工艺优化阶段15放大阶段16工艺确认（PQ）阶段17注册批阶段18生物等效性评估阶段19稳定性研究阶段20ANDA提交前的审计阶段21提交注册申请工艺优化是对生产工艺进行微调，并对以前的处方和工艺进行略微的调整。由于使用的设备原理相同,因此,发现的问题具有代表性。阶段14－工艺优化1.制粒优化制粒参数的作用制粒时间切碎机(I和II)或混合机切刀的速度溶剂添加总量及加入速度颗粒内崩解剂与黏合剂的比值整粒过筛的筛号（如：0.6或0.8mm）上下调整筛号的大小以调节片子的硬度评估颗粒的密度和流动性（胶囊）2.干燥确定干燥温度与颗粒标准LOD及其限度范围的关系,以及与颗粒性质（流动性，密度)以及片剂性质的关系(如表面起层,粘冲和硬度)3.混料混料时间将润滑剂分成两部分（在混料前及混料后分别加入）总混料时间约5分钟（胶囊）混料对含量均匀性,颗粒润滑性和溶出的作用4.压片确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范围）确定硬度的限度范围对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估稳定性结果评估准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发报告中的一部分胶囊对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估胶囊性质（充填量和含量均匀性）确定充填量的限度范围稳定性结果评估准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发报告中的一部分注射剂助溶调节剂的作用助溶剂（吐温80，PEG3350）的作用粘度粘度调节剂的作用含量均匀性优化的冻干过程和粘度的合理范围无菌性对细菌和内毒素的评估阶段14－工艺优化（中试）中试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用的设备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批量之间。与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出f1和f2.若两个产品的f1和f2符合要求，则进行初步的生物等效性试验，大约需要6个受试者。初步的生物等效性试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生物等效。若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物制剂和缓控释制剂尤其重要。阶段15－放大生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在实验室小试，中试车间的中试以及生产车间的大生产都是有差异的。放大的目地是发现在大生产中可能出现的问题准备放大的报告。这个报告是产品研发报告中的一部分干混过程的放大（实验室10ft3;大生产500ft3)保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确混料斗的翻转次数是重要参数，而转速不重要翻转式混料机可用以下公式估算放大参数：FroudeNumber(Fr=A2R/g，A为转速，R为料斗直径，g为重力加速度）流化床制粒的放大保证生产和中试的工艺条件相似空气通过系统的流化速率制粒的喷液速度与流化空气干躁能力的比例粘合剂喷液的雾滴大小相关计算：气流，喷液速度和温度压片可压性流动性物料分层溶出速率的可比性注射剂搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大后的搅拌速度可通过指数定律来计算：N2=N1(1/R)nN:搅拌速度R:几何结构放大系数n=指数定律指数(由表中查出）R=D1T1=D2T2D=搅拌机叶轮直径T=液罐的直径从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数n描述0相同的搅拌时间½相同的表面运动2/3相同的质量传递¾相同的固体混悬1相同的液体运动（相同的平均流动速度）阶段16－工艺确认（PQ）工艺确认批是从中试车间到GMP生产车间放大的批次，目的是为了对中试的配方和工艺进行微调，并能及时的解决在注册批（pivotal或ANDA批)生产中可能出现的问题。它的批量为注册批的70%，并在GMP条件下按标准的工艺进行生产。PQ是对注册批的摩拟，它也是产品从研发到生产的技术转移。1.生产和批量工艺确认批应GMP生产车间并用大生产所用的设备进行生产。其原料为QA批准的供应商生产。注册批的批量及今后销售的批量应确定。（净批量不少于100，000单位，或市场销售批量的10％）在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（LCL和UCL）。2.生产批记录，方案及控制准备主配方及工艺描述与生产员工、QA讨论配方，生产工艺，控制参数和质量标准。生产员工和QA应对配方，生产工艺及控制参量进行评估，并由RD,QA,RA及生产部门签字人员准备工艺确认方案确定关键的生产步骤以及取样和检测参数生产中由在线QA独立地进行取样分析方法应完成验证。清洁验证应完成生产结束后，准备PQ的报告，本报告为产品研发报告的一部分。阶段1