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中国医药包装协会标准T/CNPPA3001―2017吹灌封一体化（BFS）输液技术指南TechnicalGuidelineofInfusionProductionofBlowFillSeal（BFS）2017-01-18发布2017-01-18实施中国医药包装协会发布T/CNPPA3001―2017I目录前言……………………………………………………………………………………………………………Ⅱ1范围…………………………………………………………………………………………………………12规范性引用文件……………………………………………………………………………………………13术语和定义…………………………………………………………………………………………………14吹灌封一体化（BFS）输液技术特点………………………………………………………………………24.1基于输液安全性设计的无菌灌装系统…………………………………………………………………24.2在线清洗与在线灭菌（CIP/SIP）…………………………………………………………………………24.3BFS输液技术密封性能…………………………………………………………………………………24.4BFS技术生产的内封式容器自排空性能………………………………………………………………35吹灌封一体化(BFS)输液生产技术………………………………………………………………………35.1工作原理…………………………………………………………………………………………………35.2洁净厂房及空气净化系统………………………………………………………………………………45.3生产工艺流程……………………………………………………………………………………………55.4验证与确认………………………………………………………………………………………………76吹灌封一体化（BFS）输液包装用原料粒料与密封系统组件……………………………………………96.1塑料粒料…………………………………………………………………………………………………96.2BFS输液容器……………………………………………………………………………………………106.3外盖………………………………………………………………………………………………………117BFS输液的质量特点………………………………………………………………………………………117.1不溶性微粒………………………………………………………………………………………………117.2细菌内毒素………………………………………………………………………………………………11《吹灌封一体化（BFS）输液技术指南》编制说明…………………………………………………………12YBX3001―2017II前言本指南规定了输液生产企业采用吹灌封一体化（BFS）技术生产最终灭菌的输液产品的技术内容和要求。本指南由中国医药包装协会提出。本指南起草单位：华润双鹤药业股份有限公司、浙江省药品化妆品审评中心、贝朗医疗（苏州）有限公司、罗姆来格贸易（上海）有限公司、四川科伦药业股份有限公司、石家庄四药有限公司。本指南主要起草人：祝丽敏、金宏、齐晶、杨树涛、王昕、王玉波、侯俊杰、俞嘉羚、黄志晖。本标准编制所依据的起草规则为GB/T1.1。T/CNPPA3001―20171《吹灌封一体化（BFS）输液技术指南》1范围本指南用于指导采用吹灌封一体化（BFS）技术，生产最终灭菌的输液产品。2规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。YBB00012003-2015细胞毒性检查法第四法测定YBB00052003-2015皮肤致敏检查法YBB00062003-2015皮内刺激检查法YBB00042003-2015急性全身毒性检查法YBB00032003-2015溶血检查法《中国药典》3术语和定义以下术语仅限于本指南使用。3.1吹灌封一体化（BFS）（以下简称BFS）输液技术是指输液容器吹塑成型、药液灌装、封口在同一设备的同一工位完成的输液生产技术，该项技术通过设备密闭吹灌封系统及气流控制系统，有效防止污染[1]。3.2BFS输液采用吹灌封一体化（BFS）技术生产的输液。3.3吹塑成型适宜的塑料粒子经高温熔融，形成管胚挤入容器模具，吹制成型。3.4微生物污染水平在规定生产条件下，测试输液灭菌前微生物数量，评价输液生产过程微生物污染程度。3.5可见异物在规定条件下，目视可以观测到的不溶性物质，其粒径通常为大于50µm的有害粒子。3.6不溶性微粒药物在生产过程中各种途径产生的微小颗粒杂质，其粒径在1µm～50µm之间，是肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子。3.7内封式盖T/CNPPA3001―20172采用BFS技术生产输液，容器封口形成与袋身一体的密封部位。3.8在线清洗（CIP）所有和产品直接接触的管道、过滤部件在密闭状态下，按工艺条件使用注射用水进行连续、自动控制的清洗。3.9在线灭菌（SIP）所有和产品直接接触的管道、过滤部件在密闭状态下，经饱和纯蒸汽进行连续、自动控制的灭菌。3.10自排空输液使用过程中，包装系统在不通入空气的情况下，药品通过输液装置自动排出。3.11塑料粒料用于生产BFS输液容器的原材料，包括聚丙烯粒料和聚乙烯粒料。3.12组件BFS输液组件是指容纳和保护药品的所有密封系统包装的总和，包括直接接触药品的包装容器和组合盖等。4BFS输液技术特点BFS技术把容器的成型、溶液的灌装、容器的封口在同一台设备上完成。从微生物学角度来说，容器从成型到封口不间断工作，极少地暴露在环境中，从而获得无菌效果[2]。依据其设计原理，BFS输液技术可避免生产过程中微生物、可见异物、不溶性微粒等影响药品质量的物质的增加。4.1基于输液安全性设计的无菌灌装系统4.1.1“吹、灌、封”无菌生产系统设计BFS设备根据不同生产工艺应安装在C级或者D级的洁净区内，人员需采用A/B级样式洁净服。动态下，环境应满足微生物标准；静态下，环境应同时满足微生物和悬浮粒子标准。设备如选择“黑白分区”技术设计可进一步减少洁净区面积和人员干预。4.1.2A级空气风淋系统BFS输液设备自带A级风淋装置为吹塑、灌装、封口区域提供A级洁净空气保护，确保输液生产过程在无菌条件下生产，杜绝微生物污染。4.1.3自动控制无人员干扰BFS技术采用模块化设计，由计算机控制运行，使生产过程最有可能暴露于周围环境的工序:吹塑、灌装、封口在密闭的同一模块内完成，无需人为干预。4.2在线清洗与在线灭菌（CIP/SIP）BFS技术带有在线清洗与在线灭菌（CIP/SIP）设计，对所有和产品直接接触的管道、过滤部件在密闭状态下进行连续的在线清洗与在线灭菌，可实现全过程参数控制，保证管道与相关设施的无菌状态，控制生产过程污染与交叉污染。4.3BFS输液技术密封性能密封性是保证输液产品在生产与储存过程免受外界微生物及其它影响，保证产品稳定的基本条件。BFS输液技术，可提高塑料包装输液的密封性，降低风险。采用BFS技术生产输液，在密闭条件下一次完成吹、灌、封三个工序，形成袋身、内封式盖、挂环一体结构，呈密封状态移出。T/CNPPA3001―201734.4BFS技术生产的内封式容器自排空性能采用BFS技术生产的输液容器，可通过对容器外观及生产过程参数控制，使其具有在静脉输注过程中，达到自排空的功能，避免临床注射过程污染。5BFS输液生产技术BFS输液生产技术，是在输液生产过程中运用BFS技术，在同一密封模具内完成输液袋吹塑成型、灌装、封口的全自动工艺[3]。与传统输液技术相比较，该项技术运用于输液生产，需关注设备与厂房设计，验证与确认及工艺控制等关键控制点。5.1工作原理5.1.1挤出由塑料粒子生成的管胚进入打开的吹塑模具，管胚头部在挤出机头下面被切断。5.1.2成型主模具合拢，同时将容器底部密封；特制的芯轴单元下降到容器颈部位置，使用压缩空气将管胚吹制成容器。5.1.3灌装通过特制的芯轴单元，经计量单元精确计量的药液被灌入容器。T/CNPPA3001―201745.1.4封口当特制的芯轴单元回撤后，头模合拢，用真空抽取完成封口。5.1.5模具打开模具打开后，容器被输送出设备，设备开始进行下一个生产周期。通过传输系统，容器被送至下一工序。5.2洁净厂房及空气净化系统5.2.1洁净厂房设计洁净厂房的设计根据输液产品生产工艺要求分为两大类别。即：最终灭菌产品与非最终灭菌产品。本指南适用于最终灭菌的BFS输液,所以环境要求采用C级和D级背景下的BFS生产工艺。吹灌封设备自带独立A级风淋系统，为设备核心控制区提供洁净空气。企业需进行厂房空气净化系统验证，同时，在设备验证、产品工艺验证以及质量监控过程中，对设备供应商提供的A级风淋系统进行验证、再验证。吹灌封设备洁净厂房示意图：5.2.2洁净压缩空气洁净压缩空气系统为辅助系统，为主设备提供A级洁净压缩空气，用于管胚支持、容器吹制、空气保护等。洁净压缩空气的制备需经过干燥和除菌过滤。经主设备终端过滤器的空气洁净度应符合A级洁净空气要求。5.2.3洁净厂房环境监控计划T/CNPPA3001―20175位置方法要求设备自带A级区域风速参照药品生产质量管理规范（2010版）附录1无菌药品第三章第九条A级要求浮游菌悬浮粒子接触/抹拭盘1cfu/Φ55mm位置方法要求设备背景C/D级别洁净区风速参照药品生产质量管理规范（2010版）附录1无菌药品第三章第九条C级和D级要求浮游菌悬浮粒子接触/抹拭盘25CFU/Φ55mm5.3生产工艺流程吹灌封技术已较广泛用于滴眼剂、小溶液注射剂、吸入剂、清洗剂、输液等制剂的生产。与传统输液生产工艺比较，吹灌封设备在同一模块内连续完成容器的吹塑、药品灌装及容器封口三个工序，同时，采用独立空气净化系统，保证产品暴露区域无菌，从而达到有效控制污染与人为干扰，提高输液生产安全性。本章节介绍采用BFS技术生产输液吹灌封工序，其它注射剂生产工艺流程参照《药品生产质量管理规范》，符合无菌药品-最终灭菌药品技术要求。位置方法要求人员接触盘/手套最大值：10cfu/25cm2全面接触盘最大值：40cfu/25cm2T/CNPPA3001―20176BFS输液工艺流程示意图原辅料聚丙烯/聚乙烯粒子聚丙烯/聚乙烯组合盖灭菌灯检包装说明书合格证纸箱入库待检C/D级背景下的局部A级洁净区C/D级洁净区一般生产区称量浓配稀配吹塑灌封图例检验5.3.1生产前的准备模具是设备完成塑袋吹制、成型，药品灌装及封口的重要部分，生产前需检测模具闭合单元的运行状况，确认模具闭合单元是否在稳定的线性导轨上精确、平稳的运行；保证塑袋在模具单元一次完成吹制、灌装和封口，顺利完成脱模。真空系统是吹灌封设备重要的公共系统，保持真空泵运行平稳，提供稳定的真空度，可使塑袋吹制、成型良好，确保对塑袋密封性能。在生产开始前和生产过程中，应将塑袋头部、颈部、袋身、底部和拉环等列为中间控制重要参数，作为确认真空系统运行状况。吹灌封设备的终端过滤装包括：A级送风系统、压缩空气终端过滤器、药液管路终端过滤器。设备自带A级送风系统，用于吹灌封过程环境保护，在设备验证与确认过程中，应对独立送风系统进行验证，并定期监测密过滤器，保证灌装区环境符合工艺要求；压缩空气终端过滤器、药液管路终端过滤器进行完整性检测。吹灌封设备设置自动在线清洗、灭菌系统，能根据对所有产品管路和排放管路进行CIP/SIP。在线灭菌过程中，要求所有温度探头达到灭菌温度，开始灭菌计时，达到设定时间自动进行过滤器的干燥备用。除上述要求外，还需定期对液压系统，气动系统，冷却水系统，润滑系统等按设备要求进行确认。5.3.2吹、灌、封操作塑料粒料通过自动吸料装置经真空系统吸入，调整真空吸入挤出机螺杆的温度与设定值一致，精度控制在2℃以内，保证挤出的管胚连续、均匀且长度一致，并能自动剔除废胚。设备具有缺料时报警装置，保证设