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第一章前言1第一章前言一、国内、外真空冷冻干燥技术的发展1、国外真空冷冻干燥技术的发展历程及现状冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。冷冻干燥能很好的保存食物早就为人们所知，古代北欧的海盗利用干寒空气的自然条件来干燥和保存食物，就是其中一例。但是，将冷冻干燥作为科学技术，还是近百年来的事。1890年阿特曼（Altmann）改变过去制作标本的方法，采用冷冻干燥的方法成功冻干保存了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制作生物标本中的最早应用。1909年谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。他采用盐冰预冻，在真空状态下，用硫酸作吸水剂，对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干，其设备虽十分简陋，但却是后世先进冻干机的雏形。1912年卡瑞尔（Carrel）首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。1935年第一台商业用冻干机问世，1940年冻干人血浆开始投入市场。第二次世界大战中，由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，推动了冻干在医药、血液制品等方面的应用和迅速发展。战后，冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品等领域。1930年弗洛斯道夫进行了食品冻干的试验，1949年他在著作中展望了冻干在食品中和其他疏松材料方面应用的前景。二次世界大战后，英国食品部在阿伯丁的试验工厂也进行了食品冻干的研究。他们在综合了当时一些研究成果的基础上，于1961年公布了试验成果，证明冻干法用于食品加工是一种能获得优质食品的方法。随后在美、日、英、加等国相继建立起冻干食品的工厂，到1965年全球已有食品冻干厂50多家。现在冻干食品除在宇宙航行、军队、登山、航海、探险等特殊场合受到欢迎外，在一般的民用食品中也确立了稳固的地位。目前，世界上已有较大规模的真空冷冻干燥食品企业130多家.真空冻干食品也在欧美日等国市场迅速流行。美国和日本市场上冷冻干燥技术2出售的脱水食品中冻干食品占了40%以上。随着冻干技术的应用和发展，冻干机理和技术的研究也随之发展起来，1949年弗洛斯道夫出版了他的世界上第一本有关冻干的技术及理论的专著。1951年和1958年先后在英国伦敦召开了第一届和第二届以冻干为主题的专题讨论会。经过半个世纪的发展，冻干设备和技术已趋于完善。现代先进的冻干设备不仅能满足各种冻干工艺加工的要求，在操作控制上已成功地采用了电子计算机全自动控制；在工艺上发明了为改善加热条件，缩短冻干周期的循环压力法，调压升华法和监控干燥结束的压力检查法；在医药冻干中，可在真空条件下对小瓶自动加塞，对安瓿的自动熔封等。2、国内真空冷冻干燥技术的发展历程及现状二十世纪三、四十年代，我国已有微生物学家用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，用吸水剂的方法冻干菌毒种作保存用。到五十年代初期，哈尔滨、郑州和南昌等地的兽药厂开始生产冻干疫苗，并逐渐形成一定生产能力。六十年代开始批量生产冻干疫苗及冻干人血浆，并在制药和食品工业应用冷冻干燥技术。1965年北京人民食品厂用英国的试验装置对果蔬、肉类等品种进行冻干试验。1967年旅大冷冻食品厂试制成一台日产500Kg的冻干装置并进行生产。七十年代中期上海梅林食品厂建立了年产300吨的食品冻干车间。八十年代后，冻干食品在我国有了较大的发展，青岛市第二食品厂，引进了日本冻干设备生产冻干香葱、姜片等用于出口。我国在冻干设备制造方面的发展也十分迅速，1951年由武汉生物制品研究所陈畴等设计并由上海合众机器厂（上海第一冷冻机厂前身）最先制造了一台9m2冻干机。1972年上海医用分析仪器厂、天津实验仪器厂、南京药械厂等仿制了一批中、小型冻干机。1975年华中科技大学林秀诚、赵鹤皋等和湖北兽医生物药品厂共同研制一台大型冻干机，这是我国第一台自行设计制造的能在冻干箱内进行自动加塞的冻干机。1983年上海医械专机厂为广西南宁兽医生物药厂研制成功10m2兽药冻干机。1984年浙江缙云电子技术研究所研制了小型半导体冻干机，华中科技大学利用R12/R13混合工质制冷系统，用单级压缩实现-65℃的低温并应用于小型冻干机。1998年，烟台冰轮集团有限公司引进俄罗斯技术成功地研制了40m2的食品冻干第一章前言3机。中国科学院兰州物理研究研发的DG系列冻干机在食品冻干设备中发展迅速，从1996年～2001年间，共生产了32套食品冷冻干燥机。在目前医药冻干机的众多生产厂家中，其中上海东富龙科技有限公司、北京天利深冷设备股份有限公司、北京速原真空技术有限公司、上海浦东冷冻干燥设备厂等四家在国内的冻干机市场占有率较高。二十世纪八十年代初期，中国科技大学和天津石油化工公司利用冻干技术开发新型高比表面稀土钙钛矿型催化剂，是较早利用冻干机进行纳米材料制备的研究。二十世纪八十年代后期，国内开始对食品冻干工艺的研究。华中科技大学首先进行了大蒜冻干的实验研究；华南理工大学对新鲜蛇肉的冻干工艺进行研究，制订了冻干曲线；华南理工大学对草菇冻干过程压力循环法进行研究，采用循环压力法可使干燥时间缩短和节能，华南理工大学还对菠菜的冻干工艺进行了研究。上海理工大学则进行了苹果、草莓冻干过程的实验研究，比较了不同的降温速率、真空度、加热温度和冷阱温度对冷冻干燥过程的影响。此外，东北大学进行了冻干大鼠皮肤以及冻干家兔眼角膜复水再植的试验研究，武汉大学中国典型培养物保藏中心为有效保存极端嗜盐古细菌，对其冻干条件进行优化，并研究了海藻糖对极端嗜盐菌的冻干保护作用。随着生活水平的不断提高，人们对消费品的品质将提出更高的要求，环保意识、健康意识在进一步加强，对于各类药品、保健品及冻干食品的需求将越来越大。而为不断满足各类药品，生物保健品，冻干食品以及固体微粉制备的需要，特别是生物工程的发展又将带来研制新药和生物类药物的新高潮，这一切都将有力地推动真空冷冻干燥技术的进一步发展，使其应用规模不断扩大、应用领域不断扩展。二、真空冷冻干燥技术面临的问题真空冷冻干燥技术发展到今天，已在许多领域得到成功应用。但与其它干燥方法相比，设备投资依然较大、能源消耗及产品成本依然较高，限制了该技术的进一步发展。因此，如何在确保产品质量的同时，实现节能降耗，降低生产成本是真空冷冻干燥技术当前面临的最主要的问题。真空冷冻干燥设备已相对趋于完善，但由于该技术的发展历程较为曲折，近年来应用推广又非常迅速，使得基础理论的研究显得相对滞后、相对薄弱。而我国在这方面的研究与国外的差距仍然很大，缺乏对冻干过程理论及相关学科的系统研究。此外，我国的冻干设备同进口设备相比，也有一定差距。冷冻干燥技术4另外，由于冻干机所使用场所的特殊性，设备要求十分苛刻，运行环境恶劣，这都对冻干机的运行可靠性、合理性、方便性提出了更高的要求。新技术、新标准、新法规的出台，都对冻干技术提出了更多的要求。这为冻干领域的发展提出了更多的研究课题。1、相关法规的建立在医药品的生产中，冻干机主要在冻干注射制剂（无菌药品），血液、生物制剂，无菌粉体制剂，口服医药用粉体制剂，对体外、内诊断药等领域中得到广泛应用。为了满足药品生产质量管理的要求，确保生化药品质量，GMP（医药制造管理和品质管理规则）应运而生。自1963年GMP在美国实施以来，已历经了四十多个春秋，在世界各国得到推广。现在GMP已成为当今国际社会药品生产通行必须实施的制度，是药品全面质量管理（TQC）的重要组成部分。药品GMP认证已成为国际间药品贸易通行的惯例。最初，GMP是由美国坦普尔大学6名教授编写制定，经FDA官员多次讨论修改而成，于1963年时美国国会颁布的。GMP的理论在之后的几年实践中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年WHO(世界卫生组织)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP或准备实施GMP。美国现行实施的GMP即cGMP(CurrentGoodManufacturingpractices)是FDA在1993年印出的最新版本，体现了最新的技术水平。在美国，在联邦食品医药品化妆品法（FD&Cact）之下作为规则有cGMP；作为导则的有无菌制剂的导则草案；作为监查导则有GuidetoInspectionofLyophilizationofParenterals(冻干无菌制剂的监查导则93)。在日本，1973年日本制药工业协会提出了自己的GMP，1974年日本政府颁布GMP，进行指导推行，1980年日本决定正式实施GMP。1988年日本政府制定了原料药GMP，1990年正式实施；94年对药事法作了改正；GMP从遵守事项变更成为许可必要条件；96年增加了过程验证部分。1967年世界卫生组织(theWorldHealthOrganization,WHO)在出版的《国际药第一章前言5典》(1967年版)的附录中对GMP进行了收载。1969年第22届世界卫生大会WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制”(Certificat－ionSchemeOntheQualityOfPharmaceuticalProductsMovinginInternationalCommerce，简称签证体制)。1975年11月WHO正式公布GMP,1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规.GMP经过修订后，收载于《世界卫生组织正式记录》第226号附件12中。WHO提出的GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法。1990年WHO在对GMP修订后，1992年再次修订，其包括以下四方面内容:(1)导言、总论和术语：介绍了GMP的产生、作用和GMP中所使用的术语(2)制药工业中的质量管理宗旨和基本要素。这一部分包括QA,GMP,QC,环境和卫生、验证、用户投诉、产品收回、合同生产与合同分析、自检与质量审查、人员、厂房、设备、物料和文件共14个方面。(3)生产和质量控制：这部分包括生产、质量控制两项内容。(4)增补的指导原则：包括灭菌药品及活性药物组分(原料药)的GMP。在国际上94年WHO-GMP，96年EU-GMP被改正，其后，EU-GMP率先导出的事项已成为今天的中心课题。这是有关无菌操作法的概念，明确重要操作区域的规定，将该区域中清净度规定的操作时（InOperation）的标准明确化。而且在无菌调整作业（AsepticPreparation）项目中，对无菌操作作了严格的规定。进而关于冻干机的灭菌及其过程验证也非常严格地规定了其方法。在我国，GMP全称为“药品生产质量管理规范”，在20世纪70年代末随着对外开放政策和出口药品的需要而受到各方面的重视。1982年由当时负责行业管理的中国医药工业公司制订了《药品生产管理规范(试行本)》，并开始在一些制药企业试行。1985年经修改,由原国家医药管理局作为《药品生产管理规范》推行本颁发；由中国医药工业公司等编制了《药品生产管理规范实施指南》（1985年版），于当年12月颁发。1988年，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行，在此之后又进行了修订，颁布了1992年修订版。1992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP，出版了GMP实施指南。1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，冷冻干燥技术6对1992年修订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订），使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。2、设备的完善GMP对药品在生产过程中的污染提出了较以前更高的要求，因此贯彻GMP以后冻干机的改进主要围绕防止生产过程中可能造成的污染来进行。