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GMP基础知识及卫生管理主讲：陈力2015年4月17日22GMP相关知识我们的使命一为什么要执行GMP二GMP规范要求三微生物基础知识四卫生管理五33一、我们的使命健康、疾病与药品1认识药品2我们的使命3441.健康、疾病与药品日常生活中，当身体出现发烧、头痛、鼻塞等症状时，说明我们生病了，身体不再健康，受到了疾病的困扰，必须采取办法治疗。俗语说得好：“生病吃药，药到病除，”治疗的办法就是对症下药，恢复健康。药品健康疾病552.认识药品药品的定义根据《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药品的定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和论断药品等。662.认识药品药品是一种特殊商品，为什么特殊呢？从使用对象上说：它是以人为使用对象，预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，有规定的适用症、用法和用量要求；从使用方法上说：除外观，患者无法辨认其内在质量，许多药品需要在医生的指导下使用，而不由患者选择决定。同时，药品的使用方法、数量、时间等多种因素在很大程度上决定其使用效果，误用不仅不能“治病”，还可能“致病”，甚至危及生命安全。772.认识药品药品的特性①种类复杂性③药品质量的严格性②药品的医用专属性882.认识药品药品质量的严格性：药品直接关系到人们的身体健康甚至生命存亡，因此，其质量不得有半点马虎。我们必须确保药品的安全、有效、均一、稳定。(1)安全性指按规定的适应症和用法、用量使用药品后，人体产生毒副反应的程度。大多数药品均有不同程度的毒副反应，因此，只有在衡量有效性大于毒副反应，或可解除、缓解毒副作用的情况下才可使用某种药品。假如某物质对防治、诊断疾病有效，但是对人体有致癌、致畸、致突变的严重损害，甚至致死，则不能作为药品。992.认识药品(2)有效性指在规定的适应症、用法和用量的条件下能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求。疗效确切，适应症肯定，是药品质量根本的要求，是药品的基本特征。若对防治疾病没有效，则不能成为药品。有效性也必须在一定的前提条件下，即有一定的适应症和用法、用量。(3)均一性指药品质量的一致性，主要表现为物理分布方面的特性，是体现药品质量标准的质量特性。10102.认识药品药品每一单位产品都应符合有效性、安全性的规定要求。人们的用药剂量一般与药品的单位产品有密切关系，特别是有效成分在单位产品中含量很少的药品，若不均一，则可能等于没有用药，或用量过大而中毒甚至致死。(4)稳定性指药品质量的稳定程度，在规定的条件下保持其有效性和安全性的能力。稳定性是药品的重要质量特征。稳定性好，有效期就长，服用也方便。11112.认识药品另外，药品的质量还有显著的特点：它不像其他商品一样，有质量等级之分：优等品、一等品、二等品、合格品等等，都可以销售，而药品只有符合规定与不符合规定之分，只有符合规定的产品才能允许销售，否则不得销售。切记：药品质量符合规定不仅是产品质量符合注册质量标准，还应使其全过程符合《药品生产质量管理规范》（简称GMP）。在以上特性中，最重要的是质量的严格性。作为药品，质量出不得任何差错，一但出现质量问题，就可能危害我们的生命。因此在生产过程中，要严格控制药品质量，把可能影响产品质量的因素在生产过程中一一消除。12122.认识药品药品生产的一般过程以及影响因素，见图1—13客户服务系统：对药品质量的跟踪和售后服务。目的是正确指导患者用药，确保用药安全，及时反馈患者的信息以及药品的不良反应，为质量系统改进提供方向。13133.我们的使命认识了药品及其重要性后，我们作为药品的制造者，可以说是人类身体健康的保卫者，应当承担什么样的使命呢？药品生产企业主要由三部分组成：生产系统、质量系统和客户服务系统。1生产系统：严格按照标准进行操作，必须严防污染、交叉污染、混淆、差错的发生，确保生产出来的产品安全、有效、均一、稳定。2质量系统：承担着质量控制和质量保证工作14143.我们的使命由此可见，我们的使命：保障药品安全、有效、均一、稳定。“好药治病，坏药要命”。我们的职业崇高而责任重大，我们应自觉遵守标准，提高个人修养，树立质量第一的意识，务必按照国家法规要求，进行规范化生产。1515二.为什么要执行GMP药品质量风险与法规1认识GMP216161.药品质量风险与法规案例事件分析：案例一：“反应停”事件1961年，一种曾用于妊娠反应的药物“反应停”，导致成千上万的畸胎，波及世界各地，受害人数超过15000人。出生的婴儿没有臂和腿，手直接连在躯体上，形似海豹，被称为“海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以上。未经严格的临床试验却流通了6年，并且最初生产药厂曾隐瞒了收到的有关该药毒性的一百多例报告，致使一些国家如日本迟至1963年才停止使用，导致近千例畸形婴儿的出生。而美国是少数幸免于难的国家之一，原因是FDA在审查此药时发现该药品缺乏足够的临床试验资料而拒绝进口。正是该事件促使了GMP的诞生。17171.药品质量风险与法规案例二：“齐二药”事件时间：2005.04.30地点：中山大学附属第三医院注射了亮菌甲素假药而导致急性肾衰竭的病人集中出现不良反应。院方立即组织专家会诊，结果发现，所有出现不良反应的患者，都注射过同一种药物——齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素”注射液。最后查出，注射液内大量的工业原料-“二甘醇”，是导致患者急性肾衰竭死亡的元凶。事件导致13名患者死亡，2名患者受到严重伤害。原因：二甘醇和丙二醇在外观上很相似，但是在价格上却相差很大。齐齐哈尔第二制药用“工业级”二甘醇替代“药用级”丙二醇，用于“亮菌甲素”注射液生产，导致悲剧的产生。1.药品质量风险与法规第一类：设计质量缺陷，在研发、临床试验中没有被发现，如上例的“反应停”事件。第二类：生产缺陷或差错造成生产质量与设计质量不符合，或贮运不当造成生产质量不能得到维持，不能达到药品的安全、有效、均一和稳定。如采用了不稳定的物料，或生产过程受到污染，混合未经验证存在含量的不均匀，未经验证的灭菌方法，清场不彻底，贴错标签等。生产过程的一些差错、疏忽都可能造成过程和结果的质量不符合，带来质量的风险。如上例的“齐二药”事件。1818药品质量形成是一个复杂的过程，从最初的新药设计研发、临床试验到药品生产过程、药品经营过程，甚至在使用过程中，药品的质量都可能受到多种因素影响，存在设计缺陷、生产缺陷、储存不当、不正确使用等多种显现或隐藏的风险。药品的质量风险可以分为三种类型：19191.药品质量风险与法规第三类：用药质量风险，是药品在使用过程中误用、错用、滥用等或使用方法不正确造成的质量风险。要降低药品质量风险，保障人民用药健康，药品的研发、生产、经营和使用及各环节的监督管理都必须法制化、标准化、规范化。因此世界各国都建立了药品监督管理部门，制定相应的法律法规，来建立健全药事管理。在我国，经过几十年的发展，已逐步形成了较为完整的药品管理法律法规体系并不断完善。一、《中华人民共和国药品管理法》2001年02月28日公布修订的《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》），从2001年12月1日起实施。修订后的《药品管理法》共十章一百零六条，内容包括总则、药品生产企业管理、药品经营企业管理、医疗机构的药剂管理、药品管理、药品包装的管理、药品价格和广告的管理、药品监督、法律责任、附则1.药品质量风险与法规《药品管理法》是我国的药品大法，在中国境内从事药品研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或者个人均必须遵守。制定《药品管理法》目的：加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益。其中第九条和第十六条明确规定：药品生产企业、经营企业必须分别通过《药品生产质量管理规范》（GMP）、药品经营质量管理规范》（GSP）认证，并规定了相应法律责任。对GMP、GSP等质量管理规范认证和实施提供了法律依据。2020二、系列质量管理规范药品形成是一系列的过程，过程的每一阶段均影响到药品质量。从药品的研发到临床、药品生产、药品经营，各个过程均制定了相应的质量管理规范。包括：21211.药品质量风险与法规—GLP(GoodLaborataryPractice)《药品非临床研究质量管理规范》—GCP(GoodClinicalPractice)《药品临床试验质量管理规范》—GMP(GoodManufacturingPractice)《药品生产质量管理规范》—GSP(GoodsupplyingPractice)《药品经营质量管理规范》—GAP(GoodAgriculturePractice)《中药材生产质量管理规范》—GPP(GoodPharmaceuticalPractice)《医疗机构制剂配制质量管理规范》其中实施GMP是制药企业药品质量保证的核心与关键，下面我们来认识GMP。22222.认识GMP一、GMP的发展“反应停”事件促使了GMP的诞生。1963年，美国FDA颁布了世界上第一部《药品生产质量管理规范》（GoodManufacturingPracticeFordrugs,GMP），从此，GMP在世界各国或联邦组织得到不断更新和发展。1982年，中国医药工业公司制定了《药品生产质量管理规范》并在医药行业推行，在此基础上，1988年3月17日卫生部颁布了GMP，并于1992年发布了修订版，1999年国家药品管理局又颁布了1998年修订版。现行版本为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》。2001年2月修订的《药品管理法》将药品生产企业必须按《药品生产质量管理规范》组织生产纳入《药品管理法》的内容。至此药品生产企业执行GMP成为法律的要求。23232.认识GMP二、GMP的目的GMP指导思想：任何药品质量的形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。实施GMP的目的：防止污染、防止交叉污染、防混淆、防人为差错。24242.认识GMP污染在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。简单的说，当一个产品中存在不需要的物质时，即受到了污染混淆是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药差错主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右；产生的原因主要是：——人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起——工作责任心不强——工作能力不够——培训不到位GMP的核心是为了“四防”。空气和工艺用水的净化、清洁卫生管理设备设计造型使用维护保养等是为了能防止污染；物料的检验、生产的监督复核、清场物料平衡要求、定置管理、明确各种标志是为了防止差错和混淆；GMP的核心就体现在“四防”意识上，一切都是为了保障能生产出符合质量规定的产品，就要防止污染、防止交叉污染、防混淆、防人为差错，从而降低产品质量风险。2.认识GMPGMP实施的指导思想：系统的思想预防为主的思想全过程控制的思想全员参与的思想GMP实施原则：有章可循照章办事有案可查2525三、GMP实施的指导思想与实施原则四、GMP实施基础和管理对象GMP实施的基础总结起来为三要素：硬件是基础，是实施GMP与药品生产的平台；软件是保障，是药品良好质量的设计与体现；人员是关键，是软硬件实施结合的主体，是工作质量的直接体现。26262.认识GMP人员要求具备一定的操作技能、GMP意识和经过适宜的培训。能正确地使用硬件，贯彻执行和维护软件，结合形成产品质量。GMP各要素也可归类为：人、机、料、法、环。如下图：2727三.GMP规范要求环5法4人1机2料328281.人人员和组织机构是组成企业的有机体，企业是依靠各部门和人员执行既定的职责而动作，人则是具体的执行者。因此，我们这里所讲的人，不仅仅是讲企业的员工，同时包括企业的组织机构。29291.人一、组织