Q3AB培训

ICH-Q3A、Q3B培训王仁友2015-6-11Q3A-新原料药中的杂质适用范围为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。不适用于临床研究期间所用的新原料药，生物／生物制品、多肽、寡聚核苷酸。放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。不适用于临床新原料药、多肽等杂质分类杂质控制和报告的说明3.1有机杂质申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行概述。该描述应对合成中的化学反应、由原材料引起的杂质及可能的降解产物进行合理的、科学的评估，这些讨论限制在那些根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质。具体体现在3.2.S.3.2杂质项下此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行概述，其内容包括对研制期间和模拟上市的所有批次产品的试验结果、以及为界定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行人为降解试验的结果。对模拟上市生产过程的评估将延续到首批产品正式上市。同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，任何不同之处均应加以讨论。杂质研究概述、试验结果以及杂质谱变化情况对比申报资料中还应对那些在新原料药中实际存在的表观量大于或等于0.1％的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）结构特征进行描述。应该注意，在模拟上市生产的批次中，有反复出现的大于或等于0.1％的杂质应予界定；也应同样界定在推荐的放置条件下的稳定性研究中发现的降解产物；当某个杂质无法界定时。申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述。如果已尝试过鉴定0.l％以下的杂质。那么把这些研究结果也报告进去是很有用的。通常没有必要对表观量0.1％以下的杂质进行鉴定。≥0.1%的杂质应研究其结构特征，包括工艺杂质和降解杂质，其他研究也应在资料中进行体现3.2无机杂质无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。无机杂质在新原料药规范中是否收载应进行讨论、其限度应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。无机杂质研究，评估其是否收载进入标准，并制定合适的限度3.3溶剂应对新原料药生产过程中所用溶剂的残留量控制进行讨论。采用具有合适灵敏度的分析方法对原料药中可能出现的任何溶剂加以定量。应采用药典的或其他适当的方法，其限度应该按照药典标准或把剂量、治疗时间、给药方式考虑在内的已知安全性数据来制定。应特别注意对生产过程中使用的有毒溶剂进行定量测定。对生产过程中所用的溶剂进行研究，建立合适的测定方法，并制定合理的限度4.分析方法注册申请应提供书面文件，证明分析方法是经过论证并适用于杂质检测和定量，并对用于研制期间的产品和模拟上市产品的分析方法中存在的不同之处进行讨论。分析方法需要经过验证其适合用于杂质的检测和定量，并说明研究过程中的杂质谱变化情况5.各批次产品杂质含量的报告应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的新原料药所有批次产品的分析结果以及用于模拟上市产品的分析结果。重点关注小试、中试、验证批杂质水平及杂质谱变化情况6.规范中杂质的限度在新原料药的规范中应包括杂质限度。稳定性研究、化学方面的开发研究以及日常批分析检验的结果有助于预测在市售产品生产中可能出现的杂质。应阐述规范中这些杂质被列人和不被列人的理由，包括对用于安全性和临床研究中的批次中所发现杂质情况的讨论，以及对模拟上市工艺生产的原料中杂质概况的考虑。质量标准制定中应关注杂质的变化情况，列入或不被列入标准的理由，并制定合理的标准限度新原料药规范中的杂质限度应包括：有机杂质：每种特定的确定杂质、各种特定的大于或等于0.1％的未确定杂质、任何限度低于0.1％的非特定杂质、杂质总量残留溶剂无机杂质。供试品的含量测定值和杂质水平之和一般符合质量平衡的原理。由于每种分析方法都会带来分析误差。因此质量平衡并不要求恰好达到100％。标准项目的设置、以及提出质量平衡的意义7.杂质的界定杂质的界定是获得和评估数值的过程，单个或某一些杂质在这个数量水平上是确保生物安全性的。申报者应提供基于安全性考虑所选定的杂质限度的依据和说明。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过了界定，对于同时也是动物或人体的重要代谢物的那些杂质，可不必进行进一步界定。被界定的杂质限量如果高于药物本身所含的杂质量。则同样可以根据对先前的安全性研究中服用的实际杂质量的分析来判断其合理性。杂质的界定应确保生物安全性，代谢产物的杂质可不研究对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经验，对其杂质界定阈值进行适当调整；例如：某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定是非常重要的。另外；技术因素（如生产能力和检测方法学），也可以作为选择杂质限度的一个理由。界定阈值的制定应同时考虑科学性及技术水平等因素。8.新杂质在新药的研制过程中。由于合成路线的改变、工艺的优化或放大等，可能导致杂质情况发生改变，新杂质也可能出现。这些新杂质可能是已确定的或未确定的。在这种情况下。除非杂质含量低于前面注明的阈值，否则应对该杂质的水平进行界定。原料或制剂中出现的新杂质应予以关注或研究Q3B-新药制剂中的杂质背景本指导原则作为“新原料药中的杂质”指导原则的附件，“新原料药中的杂质”应被视作基本准则。适用范围同Q3A。1分析方法在申请注册或上市的文件中，应包括证实对降解产物检测和定量的分析方法是论证过的并适合的内容。应能有效地论证特定的分析方法，能使新原料药的杂质与制剂中的确定或未确定的降解产物无相互干扰或者可以分离开来。分析方法应经过验证，能有效检测原料及制剂中的杂质，且无相互干扰2报告的说明和杂质的控制申报者应总结在制剂的稳定性考察中所发现的降解产物。该总结应包括对制剂中可能的降解途径和因与赋形剂和(或)直接接触容器反应所产生杂质的科学评价。另外，申报者还要对制剂降解产物检测的实验室研究工作进行总结，包括开发程中生产的批次和能代表规模生产的批次的试验结果。应对不属于降解产物的杂质进行说明，如来自于原料、赋形剂及其相关的杂质。应对以模拟上市工艺生产的有代表性批次中的杂质情况与用于研究开发的批次的产品作相互比较，它们之间存在的任何差异应被探讨。研究制剂的降解杂质、辅料相容性杂质、包材相容性杂质，应关注辅料相关杂质在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的降解产物，如果等于或超过附件I中给出的阈值时，则应对这些降解产物作出鉴定(尽管对于在0.05％一0.09％之间的分析结果，通常是四舍五人到最接近的数值如0.1％，但根据本指导原则的宗旨，这样的数据不应该被进到0.1％)。若对某一降解产物作鉴定不可行，则应在注册和上市申请中说明，即：已对该项工作中作过努力，但未成功。低于限度的降解产物通常不需要鉴定。但是，对于那些可能有不寻常功效或产生毒性或明显的药理作用的降解产物，虽然低于限度却仍需要作出鉴定。研究≥0.1%以上的降解杂质，同时对其它杂质的研究情况予以说明3各批次产品杂质含量的报告应以表格形式提交用于临床、安全性、稳定性试验的所有相关批次以及模拟上市生产有代表性批次的新药制剂的分折结果。因为降解试验方法是监控生产质量，决定产品效期的重要支持手段，故申报的量应低于鉴定阈值；推荐的报告阈值(以原料的百分比表示)可参见附件I。如果达不到推荐的报告阈值，则经论证，可提出，一个较宽的申报阈值。另外，当分析方法揭示除了降解产物之外还有杂质的存在(如，原料合成中引入的杂质)，应探讨这些杂质的来源。应提供代表性的批次样品(包括长期和加速稳定性试验条件)的色谱图，或相当的数据(如果采用其他方法)。其方法至少应能在申报阈值内进行定量，并且色谱图应能显示被监测的降解产物和来自新原料药中的杂质在图谱中的位置。4规范中杂质的限度新药制剂的规范应包括在推荐的贮藏条件下可能出现的降解产物的限度。稳定性研究、降解途径的了解、产品开发研究以及试验室研究可被用来鉴定降解的情况。制定规范时应把对降解产物的界定、稳定性数据、效期、推荐的贮藏条件考虑在内，允许有足够的范围以适应常规的生产、分析和稳定性方面的变异。该规范应该包括下述的限度：·每种特定的降解产物·任何非特定的降解产物·总的降解产物虽然某些变化是可以预料的，但批与批之间降解状况的明显变化则可能意味着该新药制剂的生产工艺未能得到充分的控制和论证。应对列入和未列入规范中的杂质的理由进行说明，说明中应结合规模生产工艺生产的产品中杂质状况，对在安全性和临床研究中观察到的杂质状况进行讨论。5杂质的界定杂质的界定是获得和评估数值的过程，单个或某一些杂质在这个数量水平上是确保生物安全性的。申报者应提供基于安全性考虑所选定的降解产物限度的依据和说明。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个降解产物的水平即被认为是已经通过了界定，对于同时也是动物或人体的重要代谢物的那些杂质，可不必进行进一步界定。仿制药的杂质水平不超过参比制剂，则认为没有安全性风险Q3C-残留溶剂的指导原则1、介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。2、适用范围本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。3、分类根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类；（1）第一类溶剂：应避免的溶剂为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。（2）第二类溶剂。应限制的溶剂非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。（3）第三类溶剂：低毒性溶剂对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE为每天50mg或50mg以上。4、ＰＤＥ是permitteddailyexposure的缩写，指每日摄入药物中残留溶剂的可接受最大摄入量。5、分析方法残留溶剂通常用色谱技术，如用GC法测定，如可能，对药典上规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测定方法。生产厂也可选用更合适的、经论证的方法来测定。若仅存在第三类溶剂；可用非专属性的方法如干燥失重来检查。残留溶剂的方法论证应遵循ICH指导原则：“分析方法论证：定义和术语”及“分析方法论证：方法学”。6、残留溶剂的报告水平制剂生产商需要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息，以符合本指导原则的标准。7、残留溶剂的限度7.1应避免的溶剂因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在原料药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。但是，为了生产一种有特殊疗效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表1控制。没有特殊理由，不能使用1类溶剂7.2应限制的溶剂列于表2的溶剂，由于其具毒性，在制剂中应予限制，规定PDE约0.1mg／天，浓度约10ppm。所列值不能反映测定所必需的分析精度，精度应为方法论证的一部分。7.３低毒溶剂第三类溶剂（见表３）可能低毒，对人体危害很小。第三类溶剂包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。急性毒性或短期毒性试验表明这类溶剂几乎无毒、无遗传毒性。每日50mg或更少量无须论证即可接受（用方法１计算。即5000ppm或0.5％）。如果能够反映生产能力和ＧＭＰ的实际情况，更大的量也可接受。7.4没有足够毒性资料的溶剂以下溶剂（表４）在赋形剂、原料药和制剂生产中也许会被生产商采用，但尚无足够的毒理学数据，故无ＰＤＥ值，生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。