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GMP基础知识培训2013年5月一、什么是GMP？“GMP”是英文GoodManufacturingPractice的缩写，系指药品生产质量管理管范。【《药品生产质量管理规范（2010年修订）》卫生部79号令】已于2010年10月19日经卫生部部务会议审核通过，自2011年3月1日起实行。中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。二、实施GMP的目的（GMP总则第三条）最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。（GMP的核心和灵魂）。三、实施GMP的意义GMP要求在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告、自检等方面都必须制订系统的、规范化的规程，GMP通过执行这一系列的规程转以达到一个共同的目的:1.防止不同药物或其成份之间发生混杂;2.防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染;3.防止差错与计量传递和信息传递失真;4.防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生;5.防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生。四、GMP简介十四章共313条，五个附录。十四章：总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、术语。五个附录：无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂。（还有3个附录在讨论））五、10版GMP体系框架质量管理；机构与人员；厂房与设施；设备；物料与产品；确认与验证；文件管理生产管理质量保证和质量控制；委托生产与委托检验；产品发运与召回；自检；I.机构与人员第十六条企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。第十七条质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。第十八条企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第十九条职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。1.关键人员产品质量取决于过程质量，过程质量取决于工作质量，而工作质量取决于人的素质，因而人是GMP实施过程中的一个主要因素，其一切活动都决定着产品的质量。关键人员应当为企业的全职人员。至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人与生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。企业应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员干扰。1.1企业负责人《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中对企业负责人这样定义：“企业负责人是药品生产的主要责任人全面负责企业日常管理。”（卢总）1.2生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。（秦总）1.3质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科毕业学历（或中级专业技术职称或执业药师资格）,具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。（潘总）质量受权人药品质量受权人制度比较由效地完善了企业管理体系，确保了药品质量与安全。在我国随着社会经济的不断发展，人民群众日益增长的药品需求与制药工业发展水平之间的矛盾仍比较突出，发达国家在现代化、城市化、工业化长期进程中分阶段出现的药品不良事件在我国现阶段比较集中地出现，如近年齐二药“亮菌甲素事件”、安徽华源“欣弗事件”、黑龙江完达山“刺五加注射液”事件等多起突发性药品不良事件接连发生，均在不同程度上反映出我国部分制药企业存在质量管理部门职能落实不到位，质量否决权受干扰，质量责任意识不强的问题。要害事件频发2006年4月齐二药事件（二甘醇当丙二醇生产亮菌甲素注射液）2006年7月安徽华源“欣弗”事件2007年7月上海华联“甲氨蝶呤”事件2009年12月江苏延申疫苗事件。“欣弗”事件：2007年7月份前后，安徽华源克弗雪素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗），8例死亡病例报告，100余例不良反应报告。主要反应有抽搐、哆嗦、发冷、呕吐等。原因：未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，导致无菌检测和热原检查不符合规定。“欣弗”应在105℃灭菌30分钟，但实际操作中有的灭菌温度是100℃，也有101、102、103、104℃的，灭菌时间有1、2、4分钟。结局：（1）吊销大容量注射剂《药品GMP证书》，撤销批准文号。（2）安徽华源生物药业全线停产，2000名员工回家。（3）总经理裘祖贻于10月31日自杀，留下三分遗书：要与“欣弗”同去。甲氨蝶呤事件：2007年7、8月份，北京、安徽、河北、河南、广西、上海等多个省，反映使用上海医药（集团）有限公司华联制药厂部分批号的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后，150多名白血病患儿瘫痪。原因：（1）甲氨蝶呤、甲氨蝶呤苷鞘内注射后引起的危害是由于混入了少量硫酸长春新碱所致。（2）操作人员将硫酸长春新碱尾液混于“甲氨蝶呤”盐酸阿糖胞苷药品中造成。结局：（1）2007年12月31日上海华联被吊销生产许可证。（2）相关负责人被刑事拘留，并依法追究其刑事责任。1.4质量受权人应当至少具有药学相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作，质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。药品质量受权人理解为：依据“2009年4月，国家局下发了《关于推动药品生产企业实施药品质量受权人制度的通知》（国食药监安【2009】121号），正式宣布在全国范围内推行药品质量授权人制度”的规定，接受企业授予的药品质量管理权利，负责对药品质量管理活动进行监督和管理，对药品生产的规则符合性和质量安全保证性进行内部审核，并承担药品放行责任的高级专业管理人员。借鉴欧盟（1975年就引入了质量受权人）和世界卫生组织的成功经验，在我国推行药品质量受权人制度，是强化制药企业质量管理、保障药品安全有效的重要途径。受权人的科学内涵可以归纳为5个关键词：独立，权威、专业、体系、团队。质量受权人岗位职责质量受权人在实施全面质量管理中独立于总经理、独立于生产活动，履行以下职责。（1）参与公司质量体系建立，内部自检，外部质量审计，验证以及药品不良反应报告，产品召回等质量管理活动；（2）遵守和实施有关产品质量的法规或技术要求；（3）负责最终产品的批放行，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；（4）负责药品研发和技术改造；（5）监管质量保证部门。2.培训2.1定义及分类新员工培训：对接受培训的人员进行综合介绍，使他们了解药品的特殊性和产品质量的重要性，组织参观生产操作现场，了解企业的规章制度；岗位培训：不仅使员工对所在岗位专业知识、技能应知应会，更重要的是促使他们能够按照质量管理要求和标准操作规程正确做好本岗位工作，达到标准化、规范化；继续培训：以药政法规及国家有关政策、新的标准操作规程、新的操作系统为主，同时也根据实际需要巩固和深化原来的培训内容。2.2培训实施培训计划的实施应当考虑到培训目的、培训对象、培训过程、培训形式、培训内容、培训讲师、培训时间、培训费用等。3.人员卫生企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接触药品的人员上岗应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查，企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。因病离岗的工作人员在疾病痊愈、身体恢复健康以后要持医生开具的健康合格证明方可重新上岗。3.1健康档案3.2个人卫生从药人员应当随时注意个人清洁卫生，勤洗头、勤洗澡、勤理发、勤剃须、勤剪指甲、勤换衣，进入洁净生产区的人员不得化妆和佩戴饰物、手表等。3.3工作服卫生第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。4.在机构与人员检查中的常见问题4.1对于人员进入洁净区的更衣，检查员可在进入洁净区时了解更衣程序，同时可查看灭菌后工作服是否标志已灭菌状态及使用有效期，观察更衣程序是否合理，并与相关的操作规程核对两者是否一致。4.2检查进入无菌洁净区操作人员的微生物监控数据，通过询问与文件核查确定何时、如何进行相关监控，评价操作人员更衣及操作的规范性，并了解发生超标情况时企业如何处理，以评价无菌保证的水平。II.厂房设施（包括净化空调系统、制药用水系统等）、设备（包括生产、包装、清洁、灭菌等设备）第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。1.厂房设计的原则2.设备维护和维修2.1应制定设备的预防性维护计划和操作规程；设备的维护和维修应有相应的记录；设备的维护和维修不得影响产品质量。2.2经改造或重大维修的设备应进行再确认，符合要求后方可用于生产。3.设备使用和清洁第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第八十三条生产设备应当在确认的参数范围内使用。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。第八十八条不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。第八十九条主要固定管道应当标明内容物名称和流向。4.制药用水分类根据《中华人民共和国药典》中制药用水使用范围的不同