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疟疾的诊断与治疗赵长磊山东省寄生虫病防治研究所一、临床表现疟疾的定义：疟疾是由疟原虫寄生于人体、经按蚊传播的寄生虫病，临床表现以周期性发冷、发热、出汗和脾大、贫血为特征。包括间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟四种。疟疾临床上以间歇热、发作期与潜隐期交替、继发贫血和肝脾肿大为特点。疟疾发作的典型的临床表现为周期性寒战、发热和出汗3个连续阶段。人体疟疾典型的临床发作大体可分为潜伏期、前驱期、发作期（发冷、发热、出汗）和间歇期四期。潜伏期：间日疟的潜伏期可有短长差别，短者为11－25天，长者为6－9个月，有报告超过1年者；恶性疟的潜伏期为11－16天。前驱期：患者有疲乏、头疼、不适、厌食、畏寒和低热。此期镜检多为阴性。发作期：典型的疟疾发作为先冷、再热、后汗。发冷：患者始感四肢和背部发冷，继而周身寒颤，面色苍白、口唇发绀，同时伴头痛、关节酸痛，恶心和呕吐。此时体温开始迅速上升。镜检疟原虫时，大部分为裂殖体和环状体。发热：患者脸色潮红，周身燥热，结膜充血，口渴，头痛加剧，体温高者可超过40℃。五岁以下的患儿甚至出现谵妄、惊厥等症。此阶段持续2－4小时。所见的原虫以小滋养体为主。出汗：可微汗至大汗淋漓。在此期内体温迅速恢复正常，上述各种症状逐渐消失。多次发作后可见脾大。间歇期：系指前后两次发作的间隔时间。时间长短取决于虫种和免疫力。镜检所见原虫间日疟以大滋养体为主，恶性疟可能在此期查不到疟原虫或查到个别环状体。间日疟临床表现特点：间日疟潜伏期一般为11－25天，多有前驱期。复发时常无前驱期。临床急性发作以体温超过38℃为准，隔日定时发作者约占半数。发热始于中午前后和晚上9点以前，偶见于深夜。初发病例决大多数每日发作一次，发热时间长，与恶性疟相似。初发时可因感染两批以上虫株先后发育成熟，发热可不规则。尔后虫株仅以一批为主，故2－3日后呈典型隔日发作。开始症状较轻，热度较低，随后日益加重。经多次发作，随着免疫力的产生，症状又由重转轻，不治而“愈”。间日疟预后良好。恶性疟临床表现特点：潜伏期11－16天.多突然发病，无寒战，仅有畏寒感。高热者多见，常伴有头痛、全身酸痛、恶心、呕吐、贫血等；热型复杂。出汗期不明显。间歇期极短，（由于在裂殖体热外还可有滋聚热，故在48小时内可有二次发热）体温曲线呈“M”型。疟疾的并发症常见的并发症有黑尿热、贫血、低血糖、肾功能不全、循环衰竭、肝功能异常、肺水肿、异常出血等其他类型疟疾1.脑型疟是指在排除其他可能原因后，具有高死亡率的疟疾昏迷综合症。常见于恶性疟，以幼童及无免疫力的患者为多见。主要临床表现为神经系统的症状、体征，常有昏迷、惊厥、去皮层僵直等，病情复杂、危重，预后凶险，治疗不当常致患者死亡。2.先天性疟疾是指婴儿在母体内感染疟疾，在因胎盘损伤或胎儿通过产道时皮肤受损，母体沾染胎儿伤口等可造成先天性感染。患儿的主要临床表现为发热，但热型欠规则，不宁、厌食、呕吐、腹泻、多见，吸吮反射明显减低，时有肝大、贫血。3.输血后疟疾有输入疟疾患者或带虫者的全血或血制品造成受血者罹患疟疾者为输血后疟疾。由于输入的疟原虫红细胞内期直接进行裂体增殖，故无传统上的潜伏期。4.孕妇疟疾孕妇疟疾的症状一般较明显，特别是感染恶性疟时，易于发展为重症疟疾伴低血糖、肺水肿，且往往造成早产或死胎，产出婴儿的体重亦偏低。5.婴幼儿疟疾婴幼儿疟疾起病常呈渐进型，主要表现为行为迟钝、厌食、呕吐；绝大部分发热，但热型不规则；畏寒多余寒战，约有半数出现高热后出汗，病程较长，易于发展成重症疟疾，特别是脑型疟。6.机场疟疾机场疟疾是指由飞机（其他交通工具）将具有感染性的按蚊由疟疾流行区携带至无疟区机场（车站、码头等），患者在这些场所及其附近被蚊媒叮刺致使疟疾发作。由于患者一般无免疫力，故病情常趋严重，以恶性疟为多见。二、疟疾的诊断疟疾诊断是疟疾控制的基础，只有及时、准确地对疟疾病例作出诊断，才能对疟疾病例进行及时、正确、规范的治疗。疟疾诊断包括：1、临床病例诊断2、实验室诊断依据WHO的标准，实验室诊断是疟疾病例确诊的基础。（一）、诊断原则根据流行病学史（曾于疟疾传播季节在疟疾流行区住宿、夜间停留或近2周内有输血史），发病时有周期性发冷、发热、出汗等临床症状，脾大等体征，以及实验室结果，予以诊断。（二）诊断标准根据卫生部和全国疟疾专家咨询委员会所制定的疟疾诊断标准，凡符合以下任何一点即为疟疾：血液中查见有疟原虫；临床症状典型；抗疟药物治疗有效。（三）临床诊断要点：多数病例在发热前有时间长短不一的寒战或畏寒。体温短时迅速上升，持续数小时后很快下降，然后有不同程度的出汗。发作有定时性，发热与无热期交迭出现且有规律。间歇期除疲劳无力和略感不适外，一般感觉良好。发病多见于中午前后和下午，夜间发作者较少。临床症状一次比一次严重，经多次发作后，又渐次减轻，有“自愈”的趋势。有溶血性贫血症状，其程度与发作次数呈正相关。脾肿大，其程度与病程相关，部分病例同时见肝肿大。（四）、鉴别诊断临床表现不甚典型的患者，需以发热为主要症状的的其他疾病相鉴别1.急性上呼吸道感染1.1常在各类季节发病，并有明显的突发性和群体性;1.2发热伴咳嗽、咳痰或无痰、有鼻塞和流涕等上呼吸道感染症状;1.3.多次血涂片镜检疟原虫均呈阴性。2.伤寒：在部分恶性疟患者中，脉象相对缓慢，与热型不成比例，易与伤寒混淆。惟伤寒热型常呈稽留热，血清肥达氏反应阳性，且抗体滴度渐次增高，且血涂片镜检疟原虫阴性。3.登革热起病急骤，体温迅速上升，有畏寒，但少有寒颤，热型呈双峰型，常伴有剧烈头痛及骨、关节、肌肉疼痛尤以大关节如腰、髋膝等处为著。由于其发病季节和流行地区与疟疾交叉，应注意与疟疾相鉴别。4.败血症：因高热伴寒战，大汗和头疼，部分患者甚至出现谵妄、昏迷等症状，易于脑型疟混淆。惟本病的发热无规律，常可在一天内波动数次，临床体检可查见炎症的原发灶或感染原因。血培养可发现病原体，以化脓性细菌多见，血常规中白细胞总数和嗜中性粒细胞显著增高但血涂片镜检疟原虫始终阴性。另外还应与血吸虫病、黑热病、钩端螺旋体病、回归热等发热疾病相鉴别。实验室诊断疟疾病例的实验室诊断包括：1、疟疾病原学诊断技术（1）病原学诊断（显微镜血片检查）（2）病原免疫学诊断（快速免疫诊断试条）（3）病原基因检测（PCR）2、疟疾抗体诊断技术（IFA）病例分类临床诊断病例：患者有发热症状（超过37．5℃）且热型具有典型的疟疾周期性发作特征；镜检确诊病例：患者有发热症状（体温超过37．5℃），病原学检查（显微镜血涂片检查）结果阳性试治有效病例：患者有发热症状（体温超过37．5℃），采用抗疟药试治并证实有效。疑似疟疾的诊断病例：（具备1、2与3或4）（1）患者有原因不明发热症状（体温超过37．5℃）；（2）有生活或去过疫区(或输血)史；（3）未能进行实验室病原学检查或检查结果阴性；（4）采用抗疟药试治但不能证实或排除试治有效。流行病学疟疾病例分类1、原发病例：（1）临床诊断为疟疾病例（临床、实验室或试治）（2）无既往疟疾史2、复发病例：（1）临床已诊断为疟疾病例（临床、实验室或试治）（2）有既往疟疾史（当年或去年）3、输入病例：（1）临床诊断为疟疾病例（临床、实验室或试治）（2）有流行病学证据证明非当地感染，但在当地发病（外地人员当地感染或当地人员外地感染当地发病）4、输入继发病例：（1）临床诊断为疟疾病例（临床、实验室或试治）（2）有流行病学证据证明感染与输入病例的传播有关（当地有传播媒介存在；有明确的与输入病例接触史；发病时间与输入病例接触有流行病学联系）三、疟疾的治疗（一）、有关间日疟临床和治疗的定义1、临床治愈（Clinicalcure）指疟疾急性发作症状消除但疟原虫可继续存在于人体红细胞内。2、复燃（Reculescence）由残存于人体红细胞内的疟原虫引起，指疟疾病例经治疗后，临床症状消失，但红内期疟原虫未全部杀灭，2个月内再次出现临床症状。3、复发（Relaps）由肝细胞内疟原虫休眠子引起，指在上一年流行季节的疟疾病例经治愈后，于第二年非流行季节再次出现疟疾临床症状。4、根治（radicaltreatment）指不仅临床症状消失而且包括红内期和肝内期所有疟原虫被消除，使复燃和复发均不能发生。（二）、常用抗疟药的种类和药理杀灭红细胞内疟原虫的药物这类药物可有效地杀灭红细胞内疟原虫的滋养体和裂殖体，达到控制发作和消除临床症状的目的。目前在市场上销售的各种抗疟药除伯氨喹外均属此类。1、氯喹(chloroquine)：4-氨基喹啉类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用。（1）杀虫机理:抑制疟原虫DNA复制和破坏血红蛋白酶。（2）主要的副反应：有头痛、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、精神异常，可抑制心肌兴奋性和房室传导，故心脏病患者慎用。（3）药理特点:胃肠道吸收迅速而完全，顿服0．6g后2—3h在血浆内可达到或超过有效浓度；其在红细胞内浓度比血浆内高10—20倍。有疟原虫寄生的红细胞比无疟原虫寄生的红细胞又高20～25倍，血浆浓度≥15ug/L时对间日疟原虫有杀灭作用，≥20ug/L对恶性疟原虫有杀灭作用。氯喹代谢缓慢，血浆半衰期较长（约10－20天），主要经肝脏代谢后从胆汁排泄。（1）主要药理特点:与氯喹相似，但无交叉耐药性口服吸收好，先储积于肝脏，逐渐释放入血代谢缓慢，血浆半衰期较长，约为21－28天（2）主要的副反应：头昏、头痛、恶心、呕吐等血清谷丙转氨酶短期升高，肝病及孕妇慎用肝内蓄积作用，连续使用不能超过4个月。2、喹哌（piperaquine）常用于治疗抗药性恶性疟作用迅速，代谢也快，复燃率较高单方：蒿甲醚,青蒿琥酯和双氢青蒿素复方:双氢青蒿素哌喹片青蒿琥酯片加阿莫地喹片复方磷酸萘酚喹片(青蒿素+萘酚喹)复方青蒿素片(青蒿素+哌喹)3、青蒿素类药物（1）蒿甲醚（artemether）脂溶性，常用肌肉注射使用简便，但保存要求高（2-10℃）（2）青蒿琥酯（artesunate）水溶性，常用静脉注射使用要求高（临用前稀释），但保持简便（常温保存）杀肝内期疟原虫的药物（目前只有伯氨喹）伯氨喹(primaquine)8—氨基喹啉类药物，是目前临床用于间日疟根治的唯一药物。（1）杀虫机理：抑制线粒体氧化和消耗还原性辅酶Ⅱ而破坏红外期的糖代谢和氧化作用。（2）主要副反应：6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺陷者，可致严重急性血管内溶血。（3）药理特点:肠道内吸收迅速，但排泄也快，血浆半衰期仅6—8h；肝脏浓度高于血液浓度；需连续多次服药才能有效；根治效果与剂量、疗程、虫株和人体免疫水平有关，但治疗天数不能少于8天，总剂量不能少于180mg。治疗的一般原则1、早期治疗：凡疟疾病人一定要及时治疗，对无免疫力的恶性疟尤需及时，以免转为脑型疟。2、全程足量：所有病例均需全程足量以防复发或复燃。3、给药途径：一般患者均适用口服给药，凶险型疟疾患者应酌情以注射途径给药。4、联合治疗：根治间日疟需用组织期裂殖体杀灭剂与血内裂殖体杀灭剂联合治疗。对抗药性恶性疟也要用联合疗法。5、对症治疗和护理：除及时使用抗疟药外，对症治疗和护理也相当重要。现症病人的治疗原则1、间日疟病例的治疗：（1）对已确诊间日疟病例，按照卫生部制订的《抗疟药使用原则和用药方案》，采用氯/伯八日疗法予以规范治疗。（2）对流动人口中的疟疾病例未能明确诊断感染虫种时，可直接采用青蒿素类药物加伯氨喹进行治疗。现症病人的治疗原则2、恶性疟病例的治疗：（1）对已确诊的恶性疟病例，按照卫生部制订的《抗疟药使用原则和用药方案》，采用青蒿素类药物联合用药方案进行规范治疗。（2）对重症（凶险型）恶性疟病例应立即收治入院，采用注射型青蒿素类药物或咯萘啶进行治疗，待病情稳定后采用口服青蒿素类药物联合用药方案进行规范治疗。（三）疟疾治疗方案目前，在我国中部地区当地流行的间日疟存在短潜伏期+长复发期以及长潜伏期+短复发期两种间日疟原虫株，同时还存在从我国云南和海南以及从国外输入