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12019/9/16制药企业GMP文件编制培训班资料选编（一）资料选编（三）资料选编（四）国家药品监督管理局培训中心资料，湖南有色凯铂生物药业有限公司质量管理部翻录编制2019/9/162资料选编（一）•1.验证管理的文件编制•2.GMP认证申报材料编制的关键点•3.GMP认证现场检查过程2019/9/163一、验证管理文件的编制•一、验证的定义是：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（GMP98修订版第八十五条）•验证是GMP的重要组成部分，是GMP发展史上新的里程碑，是药品质量管理治本的必要基础。验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。验证也是检验GMP实施的一面镜子。实施验证对保证药品质量具有重要的意义，它从法制化、科学化的药品管理上，确保了GMP原则的体现。•编制验证管理的文件应以国家法定的GMP为基点，结合制药企业的实际，群策群力，按轻重缓急的顺序，札札实实地做好GMP规定的验证工作，尽可能再多做一些验证，以确保药品质量完美无缺陷，并且不断地稳定提高。•我认为验证工作并不是非常深奥和神秘的，我们在实际工作中都做过大量的验证和再验证。比如：欲购买一台新设备，都要按生产数量、产品质量的要求，结合本厂的实际情况，与供应商进行技术交流，签订购买合同。这就是设计/立标。设备进厂后，首先要进行开箱检查，与合同及装箱单核对无误，这就是预确认；然后在指定位置安装，根据设备的需要，配置相应的公用工程设施，核对电压、配线线径、各种用水流量、气、汽供应量及压力等，这就是安装确认；安装完毕，都要开机运行，这就是运行确认；设备性能是否达到设计和出厂的技术要求，达到了，就继续使用，达不到就要与设备供应商进行交涉，这就是性能确认；以水代料试运行后，在特定的监控条件下进行试生产，生产出合格的产品，这就是产品验证；对有关的工艺过程和工艺参数的摸索和实验，最终将其确定下来，这就是工艺验证。再验证工作我们也都做过，比如，设备大修或更换关键部件后，我们首先要注意是否影响产品质量，设备性能是否有变化等等；这就是再验证的部分内容。这些工作我们都做过，只是事先没有方案，事后没有记录，做的不系统、不规范，更没有审批手续，也没有存档。因此没有文件证明。2019/9/164•验证工作是非常重要的，它不但能够证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果；而且，还要根据验证结果来确定任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统的条件或参数；还能够查出发生质量问题或差错的原因。•例如：我们按照2000版药典的要求，使用集菌仪将20瓶大输液通过集菌器过滤后，加入培养基到集菌器中进行培养，初期，不合格和复检很多，分析原因，认为可能是灭菌不完全或集菌器原始带菌，为此，首先对灭菌柜进行再验证，灭菌柜没有发现问题，对集菌器进行验证，发现集菌器有10%带菌，经过与供货厂商交涉，他们提高了产品质量，做到集菌器绝对无菌，结果是我们的产品全部合格。我们感到验证是有用的，绝对不是走形式。2019/9/165•1GMP对验证的规定–我国GMP（1998年修订）特设验证一章，其规定如下：•第五十七条药品生产企业验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。•第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后应进行再验证。•第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。•第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价报告、评价和建议、批准人等。–药品GMP认证检查评定标准中有关验证的规定有：•*5701企业是否进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。•*5702药品生产过程的验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅料变更。•*5703关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及封（分装）系统。•5801生产一定周期后是否进行再验证。•5901验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。•6001验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存。验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。•其中有三条是关键项目，关键项目如不合格称为严重缺陷，检查中如果有一项不合格，则不能通过GMP认证，由此可见验证工作的重要性。2019/9/166•2验证项目–GMP98修订版在附录的总则里规定了必须验证的项目，其中，所有药厂必须进行验证的项目有：•空气净化系统•工艺用水系统•生产工艺及其变更•设备清洗•主要原辅料变更–无菌药品生产过程的验证还应增加；•灭菌设备•药液滤过及罐封（分装）系统–上述验证项目还应该根据本厂实际情况进行细化，尽量对关键设备、关键工艺过程、关键原材料进行验证和再验证。2019/9/167•3验证文件的编制–验证文件与验证管理文件都属于制药企业的文件系统。验证文件是再验证过程中形成的，是记录验证活动全过程的技术资料，包括验证方案，各种生产标准操作规程、验证人员组织机构、各项原始数据、验证结果出现偏差时的调查结论及必要时对生产标准操作规程的修订内容；验证管理文件则是按验证管理要求制定的标准类和记录（凭证）类文件。其中生产标准操作规程是进行验证的基础文件，既是验证对象，又是验证时需遵循的操作步骤。–确定验证项目，编制验证目录–验证管理文件应包括：•3.3.1验证管理标准•3.3.2再验证管理标准•3.3.3具体验证项目的验证规程•3.3.4具体验证项目验证方案•3.3.5具体验证项目再验证方案2019/9/168•4验证文件编制举例•4.1验证管理标准•4.2再验证管理办法•4.3注射用水系统验证规程•4.4注射用水系统验证方案•4.5注射用水系统在验证方案2019/9/169•二、GMP认证申报材料编制的关键点•GMP认证申报材料的编制是对本企业实施GMP工作的检查和总结，通过编写GMP认证申报材料可以发现企业实施GMP工作存在的问题，还可以在GMP认证检查前的时间内做一些整改工作，临阵磨枪，也是对实施GMP工作的促进。•按照SDA国药关安【1999】105号文件颁发的药品GMP认证管理办法第二章认证申请的规定，申请GMP认证的企业应报送：•1《药品GMP认证申请书》一式二份。（最少三份）•2药品GMP认证申报材料一式二份。（最少应该准备七份，上报国家SDA二份，省SDA一份，检查时使用四份）2019/9/1610•药品GMP认证申报材料包括：•（一）、有关法规文件资料•1药品生产企业许可证（复印件）•2营业执照(复印件)•3商标注册证(复印件)•4申请认证企业(车间)药品生产文号批准文件•(二)、药品生产管理和质量管理自查情况•1企业概况•2GMP实施情况•3GMP培训情况•（三）、人员素质情况•1厂级领导概况一览表（与认证车间有关者）•2中层干部概况一览表（与认证车间有关者）•3技术人员概况一览表（与认证车间有关者）•4检验人员概况一览表（与认证车间有关者）•5各级人员比例表（与认证车间有关者）2019/9/1611•（四）、组织机构情况•1公司组织机构图•2质量保证体系织机构图•3职能部门的职责范围•4各职能部门负责人情况表•（五）、药品生产企业（车间）生产的所有剂型和品种表•（六）、药品生产企业（车间）的环境条件、苍储及总平面布置图•1企业总平面布置图•2苍储总平面布置图•（七）、药品生产车间概况及工艺布局平面图•1车间生产组织机构图•2车间部门负责人一览表•3车间人流、物流平面图•4车间洁净级别划分平面布置图•5车间设备平面布置图•6车间空调净化管路及风口平面布置图2019/9/1612•（八）、所生产剂型或品种工艺流程图，并注明主要过程控制点•（九）、药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备验证情况和检验仪器、仪表校验情况•1验证情况表•2仪器仪表校验情况表•（十）、药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录•1文件统计表•2文件目录2019/9/1613•下面重点介绍药品生产管理和质量管理自查情况•1企业概况•要简要、概括、全面的讲清企业的历史沿革、公司性质、隶属关系；地理位置、周围环境、占地面积、建筑面积、绿化硬化情况；资产状况；组织机构、员工数量及技术人员数量、比例；生产的剂型品种、销售情况；企业经济效益等。•2GMP实施情况要简要汇报：•（1）公司的机构设置与人员•（2）厂房设施•（3）工艺用水系统•（4）工艺卫生•（5）设备管理•（6）物料管理•（7）验证管理•（8）文件•（9）生产管理•（10）质量管理•（11）GMP自检及改造方案2019/9/1614•3GMP培训情况•三、GMP认证现场检查过程•我公司于99年10月上旬向吉林省药品监督管理局安监处申请GMP认证现场检查初检，经吉林省药品监督管理局安监处初检合格后，10月17日正式向国家药品监督管理局安监司提报“GMP认证申请”，经安监局初审，GMP认证管理中心技术审查后，同意受理，11月6日电后通知，将于11月11日——13日进行现场检查，11月8日收到药品GMP认证现场检查日程表及专家名单。•我公司按通知安排，于11月10日将检查组从长春接到四平。•11月11日——13日对我公司进行了认真严格的检查•具体检查过程是：•首次会议检查组首先讲解认证检查的日程安排及注意事项，然后由公司总经理汇报了药品GMP认证检查的准备情况，基本上就是按GMP认证申请了材料的主要内容进行汇报，我们向每位检查员提供了GMP认证检查申报材料，然后，检查组较详细的查看了厂区周围环境、公用设施及生产现场•具体路线是水处理工段→一般工作服洗衣室→变电所→煤棚→锅炉房→动物饲养室→危险品库→包装物库→标签库→原材料库→原材料取样间→成品库2019/9/1615•下午检查大输液车间:•按程序更换一般工作服→厕所→车间备品库→空调机房→一般区域清洁工具室→塑料存放、粉碎、混合、送料间→原料拆包间，分两组进入洁净区，•一组成型→配制→洗罐封•另一组配制→洗罐封→成型→灭菌→凉瓶→微孔检漏→灯检→贴标→包膜→装箱。•第二天上午查看了化验室。•再这里我讲一些现场的情况：•在水处理工段检查员问操作工一些基本操作问题和纯化水质量情况，操作工一一做了回答。在动物饲养室问了有关动物生活、生长情况，较详细询问微机热原检测仪的使用情况及其优缺点。在危险品库发现库容较小，通风不好，物品堆放不合理；在标签库检查了台帐，货位卡与实物数量，询问了标签计量方法，用商量的语气指出货架布局不合理，并无防尘措施。在原料库检查时，较详细核对帐物卡，发现检验取样单上的数量含有4袋外袋破损的葡萄糖，而这4袋外袋破损葡萄糖存放在不合格货位上；原料、辅料入库取样后的包装取样标志有的放在袋内，有的放在袋外。库房未安装防鸟网。在检查化验室时重点检查毒品储藏柜，用减量法检查了一种毒品的数量，并与药品台帐进行了核对。较详细的查看了无菌室，半无菌室。一名检查员更换无菌服与化验员一起进入了无菌室，半无菌室，让化验员做了化验操作表演。2019/9/1616•检查车间时，按规定要求更换工作服、工作鞋后进入车间，见到车间备品库的门锁着，要求立即打开，并同时要求将所有锁着的门全部打开。在塑料粉碎间询问了除尘情况；在原料进入、拆包间指出车间原料接收区时，打开几个洁净地漏，发现有二个洁净地漏的水封无水，起不到水封作用；在原料称量间问工人用什么样秤称量复方氯化钠注射液中的氯化钾和氯化钙，工人回答用天平称量，检查员问天平在什么地方？工人回答在生产复方氯化钠注射液时将化验室的天平借来使用，由此判定用于生产的衡量适用范围不符合生产要求。（无称量Kcl、CaCl的天平，只有台秤）；在塑料瓶成型工段发现模具存放在工段的墙边，由此